他讓蝌蚪的尾巴長出眼睛，也可能治癒先天缺陷

尾巴上長有眼睛的蝌蚪

圖片來源：塔夫茨大學保羅·艾倫探索中心

一隻蝌蚪的尾巴上，竟然長出了一隻具有感光能力的眼睛。這不是科幻作品中虛構的怪獸，而是美國塔夫茨大學的生物學家邁克爾·萊文通過生物電手段，打造出的奇特胚胎。萊文團隊希望通過開創性的工作，用生物電修復身體結構，甚至治癒先天性缺陷。這項充滿腦洞與爭議的工作，究竟會帶來革命性突破，還是會無功而返？

撰文 | Eric Boodman

編譯 | 施懌

審校 | 吳非

在邁克爾·萊文（Michael Levin）的實驗室中觀察到的色斑顯示出蝌蚪眼睛的層次結構

圖片來源：Vaibhav P. Pai/塔夫茨大學

想像一下，我們一生中最早的照片看起來可能是這樣的：輸卵管原生湯中的一個細胞，正準備將自己組裝成組織、器官和系統，它們反過來孕育出我們的呼吸、心跳和記憶。在細胞的某處，有一張微型藍圖，描繪著一個人成長為自己應有形態的全部信息。

如果你想知道那個細胞究竟如何將自己組裝到正確的位置，來製造出正確的結構，例如心臟在左邊、肝臟在右邊、每隻手都有五根手指，大多數人都能說得出，那是基因決定的。

但是，對邁克爾·萊文（Michael Levin）而言，這個答案並不完全正確。的確，基因編碼蛋白質，而蛋白質是生命的基石。但如果你想修復身體結構的問題——比如出生缺陷，如果只是搞明白哪些基因參與導致了這種缺陷，就只能進行到這一步了。

「這就好比你有一輛缺了前軸的車，而我給了你一堆鐵原子和鈦原子，告訴你『你去搞明白吧！』」他說，「從基因開始是個不錯的開始，而且也是必要的，但這並不足以讓人們明白怎麼把一切組裝起來。」

在他位於塔夫茨大學的實驗室里，萊文正試圖通過其他途徑找出方程的解。他確信，生物電——在細胞和組織之間起落的電路——起到了關鍵作用。

生物電研究造出「弗蘭肯斯坦」

萊文是一名基礎科學家，他的一部分興趣就是單純地想搞明白各種生命的形態是如何起源的。在他看來，這也是最為重要的醫學問題。

「如果能弄明白細胞和組織如何相互協作，在正確的部位形成手指、眼睛和器官，並且解決當某處出錯的時候該如何干預的問題，再進一步，將對解決出生缺陷、退行性疾病以及癌症具有重要意義。」萊文說。他甚至想像著通過修理生物電路，使人在遭受外傷之後重新長出一條胳膊。

大多數生物學家不願意對他們研究的問題發表如此大膽的聲明，就像他們不願意把基因組說成是「一袋零件」一樣。萊文又一次和大多數生物學家不同。在過去的二十年里，他一直在擺弄生物電的旋塞，幫助人們重新燃起對這個古老而又經常被邊緣化的想法的興趣。

萊文在生物電學上的工作，已經創造出了一些弗蘭肯斯坦式的怪物：器官錯位的青蛙胚胎，能通過尾巴上的眼睛感光的蝌蚪，長著像貓一樣的頭的扁蟲。通過這些試驗，萊文發現，細胞電壓模式可以影響從腫瘤生長到大腦發育到附肢再生的一切。

這些成果離臨床應用還很遠，但作為第一步，萊文和他的同事現在正在將這些組織再生技術應用於實驗室培養的人類細胞。

生物電的研究還遠遠未成為主流，而且有些人質疑這些研究的生物學意義是否如萊文聲稱的那樣重要。

然而萊文自青少年時就已經迷上了生物電，他希望把這種狂熱與全世界分享。而現在，或許就是最好的時機。

2016年3月，他被任命為塔夫茨大學保羅·艾倫探索中心（Paul G. Allen Discovery Center）主任，這是一份榮譽，也意味著一份四年內一千萬美元的資金支持，並且還有可能在接下來四年再提供一千萬美元。現在他正在不斷地進行試驗，與各地的研究者建立合作，甚至給實驗室贈送他稱為「禮品籃」的東西——一套用於開展生物電研究的方案、染料和試劑。

正如保羅·G·艾倫前沿小組的執行董事湯姆·斯卡拉克（Tom Skalak）所說，「各行各業的科學家對他的工作都持有一樣的看法：他要麼會得諾貝爾獎，要麼就會證明生物電密碼的想法是錯的。」

在胚胎上進行罌粟籽大小的手術

在我們體內電路種進行的研究，很容易被看作好萊塢電影中瘋狂科學家的場景，狂熱的實驗伴隨著實驗室內的閃電和煙霧。但當我們在十二月的一個周三下午到達萊文的實驗室時，生物電的重編碼看起來更像是在罌粟粒上進行的手術。

美國塔夫茨大學的邁克爾·萊文

「罌粟粒」其實是非洲爪蟾的胚胎，這些兩棲動物尤其適合胚胎研究。以實驗動物的標準來看，它們的卵非常巨大——直徑達到1mm，在同一階段是老鼠的2300倍——並且卵殼透明，使科學家得以觀察到內部胚胎的生長情況。

使用促排卵激素處理過的雌蛙被人工「抱對」——一種實驗人員用手模仿濕滑而多情的雄蛙與雌蛙交配的過程——隨後它們的卵受精。

萊文實驗室的一位研究者Vaibhav Pai使用滴管，從上層懸浮物中吸取想要的胚胎而留下平鋪在下面的無用物。

接下來精細的工作才剛開始。他左手持鑷子將胚胎推動到位，右手將針插入細胞膜這個幾乎不可能的厚度之後，他腳踩踏板，一小滴液體隨即迅速進入細胞。

我們習慣於將我們的大腦與電腦相類比。神經元彼此連接，發出電信號，建立起我們學習和記憶的模式。當我們在練習一種新語言時，這些微小的電壓波動的路徑也會隨之改變。這些連接方式不需要任何外力校正就可以自己改變，就像我們可以在電腦上重寫代碼而不需要拆開電腦擺弄電線一樣。

萊文將這種比喻拓展到了我們全身的細胞。普通細胞的電信號也許不會像神經元中那樣瞬息萬變，但它們也的確參與了細胞間的信息交流。對萊文而言，它們就是軟體，是可重寫的代碼，將蛋白質的集合轉變為活生生的身體。通過調整這些代碼，他希望能修復神經系統和其他系統的形式和功能。

這就是Pai正試圖做的事情。細胞的生物電信號由被稱作離子通道的閥門控制，這些通道位於細胞膜上。他已經發現通過操縱離子通道——重寫生物電軟體——就可以將蝌蚪的一種組織變成另一種。

「聽起來很瘋狂，但它們的確在腸子里長出了成熟而有功能的眼睛！」他說。

現在，Pai想要通過對生命軟體的修改，來修正腦部的出生缺陷。

蝌蚪的明場像圖片

圖片來源：Vaibhav P. Pai/塔夫茨大學

古老領域的開創性研究

生物電早已不是新想法了。早在18世紀後期，路易吉·伽伐尼曾做過一篇著名的報道，即火花可以刺激死青蛙腿內的「動物電」，使它們抽搐。

在那之後，生物電學領域又取得過大量進展——包括上世紀70年代振動探針的發展，振動探針是一種11毫米長的儀器，看上去像圓珠筆，它的設計目的是提取細胞附近的電流。但生物電研究仍遠未成為公眾關注的焦點，而且這些工具仍相對粗糙。

生物電的另一項挑戰在於，為了研究它們的電路，細胞和組織需處於活體狀態，而分子生物學中的許多標準方法都需要在殺死細胞後解剖。即使是振動探針這樣革命性的發明，也不足以滿足繪製多細胞間電壓變化情況圖的需求。

這些並沒有讓萊文望而卻步，從塔夫茨大學畢業後，他於90年代後期在哈佛醫學院的博士後學習期間正式開始鑽研生物電。

傑克遜實驗室的科學主任納迪亞·羅森塔爾（Nadia Rosenthal）在塔夫茨大學近期的一次會議上說，她欽佩萊文是一個「打破常規的人」。

加州大學舊金山分校的病理學系教授西婭回憶起第一次聽到萊文演講的時刻：「他的演講使我大吃一驚。簡直太棒了，超越了時代：這項研究令人震驚，令人眼界大開，而且非常新穎。」

然而，正如布里格姆婦女醫院的研究員、萊文的合作者傑西卡·懷特（Jessica Whited）所指出的那樣，生物電與蛋白質之間的關係很複雜。畢竟，允許這些電壓改變的離子通道本身就是編碼在基因組中的蛋白質。

哈佛大學的發育生物學家克里夫·塔賓（Cliff Tabin）是萊文的博士導師，他說:「當任何事情變得很重要時，它就成了主流。邁克的工作非常有創造性，可能很重要，但現在還看不出來。」

但他補充說，萊文正在採取所有正確的步驟來確定生物電的確切作用，並找出我們操縱它的方法。

尋找治癒腦部缺陷的方法（在蝌蚪中）

這項工作十分艱苦。派的胚胎研究就是一個很好的例子。他給胚胎注射了某種化學物質，誘導大腦畸變，之後又注入了一種會改變離子通道活動的液體，希望能恢復正常的生物電信號。

換句話說，他想看看重寫大腦發育的軟體是否會覆蓋他認為導致的先天缺陷。

他在之前的幾批胚胎上都做過這個實驗，目前的結果也充滿希望，但在他有足夠的數據來確定之前還需要一段時間。

注射了液體後，派將培養皿中的粘性液體倒出來，這有助於在注射過程中保持胚胎完整。他用「青蛙水」（實驗室用於替代池塘環境的水）沖洗它們，然後把它們放回冰箱。

這時，他能做的只有等待。

但很快，當它們又長大了一些時，他會把這些生物放在顯微鏡下，觀察它們是如何被他的操作所影響的，這種影響可以通過一種熒光染料顯示出來，這種染料在電路改變時會閃爍。他會麻醉蝌蚪，觀察他們大腦的白線，點綴著深色、星狀的色素沉著點，去尋找那些已經得到生物電療修復的蝌蚪的大腦和對照組之間的差異。

最後，他會訓練蝌蚪在特定的光線中游泳，再次對比這兩組。他希望通過調整生物電信號——通過恢復允許他們大腦生長的細胞軟體——來修復他在這些蝌蚪中引入的大腦缺陷。如果一切順利的話，沒有人會知道蝌蚪曾經有過先天缺陷。

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