《Nature》&《NEJM》：乳腺癌治癒後如何降低複發風險？

乳腺癌

接受乳腺癌治療之後，乳腺癌患者的生活也逐漸走向正常化，通常情況下我們認為治療的第5年是一個關鍵節點，如果完全緩解後5年達到無病生存，通常就認為癌症被治癒了。但是，近來有研究發現，休眠的癌細胞可能存在於一個可支持其生存的微環境，在治療5年後癌細胞依舊可能被喚醒並發生轉移。

一項統計結果顯示，乳腺癌患者通常在切除原發性腫瘤5年後就可以停止藥物治療。然而，近期的研究告訴我們，這些人仍然有複發的風險，因為原發性腫瘤治療後，剩餘的乳腺癌細胞可能在後來的數年或數十年間在有利於生存的微環境中處於休眠狀態，也就是說這些癌細胞有被喚醒的可能。

近日，《the New England Journal of Medicine》上發表了一篇題為「20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years」的文章，研究人員統計了88個臨床試驗，62923例雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌患者完成5年內分泌治療後的20年複發情況。研究發現服用降低ER活性藥物的患者都無複發的跡象，而如果5年後停止輔助治療，那麼在治療結束後15年間，癌細胞轉移發生率將增加。

值得注意的是，治療5年後複發最重要的決定因素是腫瘤的直徑和含有癌細胞的淋巴結數目，這將說明原發疾病在治療開始時是否呈現擴散狀態。但是即使在腫瘤直徑較小且淋巴結轉移為陰性的患者中，15間後也有10％左右的轉移風險。

病理性淋巴結狀態與乳腺癌治療5年後複發、轉移的關係

腫瘤直徑、腫瘤登記與乳腺癌治療5年後複發、轉移的關係

研究人員指出，此項研究雖然缺乏女性完成輔助治療的可用數據，但現今的研究成果證明，即使在輔助內分泌治療（非抗ER活性治療）後，ER陽性的早期乳腺癌患者在原始診斷治療後的20年內仍有的複發風險。對此，1月29日，《Nature》發表長文詳述了該研究成果，並對乳腺癌治療5年後複發的預防措施進行綜述。

降低複發風險的方法之一是延長輔助內分泌治療的持續時間。然而，我們仍不清楚這種方法是否可以減少或避免晚期轉移。

2016年發表的一項實驗結果表明，如果將輔助治療的持續時間從5年增加到10年，可顯著提高治療的有效時間，並且降低乳腺癌複發的發病率，但總體上的疾病發生率卻沒有發生改變。 另一項實驗則是將持續5到10年的輔助治療與使對治療產生抗性的癌細胞重獲敏感特性的「開-關」療法進行比較，結果發現兩種治療完成後的無轉移生存率並沒有明顯差異。

由於乳腺癌具有緩慢進展性，因此需要更長時間的隨訪來更好地了解擴大的輔助內分泌治療的效果。然而儘管延長治療時間可以起到防止晚期複發的作用，但是如果想讓所有患者都能進行有效治療，就得考慮藥物毒性、治療的合規性和成本問題。

為了確定其他降低複發風險的方法，有研究人員對多年後休眠腫瘤細胞再次被喚醒並轉移的原因進行研究。他們發現休眠細胞從人體免疫系統逃脫後會進入一個支持其生存的微環境。 在這個環境中，癌細胞活動進入休眠，使其避過免疫系統的追查，因此癌細胞得以存活。

癌細胞休眠的原因有三個方面，一是由於內在或外在因素驅使細胞進入休眠狀態。內在因素包括減少細胞分裂驅動、類似於限制癌症幹細胞增殖的變化。這些變化通過表觀遺傳影響調節基因的表達，但不影響DNA序列。外在因素為微環境中不同類型細胞之間的干擾，如血管內皮細胞、免疫細胞和成纖維細胞之間的相互干擾。二是脈管系統相關細胞的休眠。血管生成不良會導致營養和氧氣運輸的缺乏，使腫瘤細胞群無法擴增。三是免疫系統會不斷地搜索並消除癌細胞，因此來癌細胞不得不進入休眠。

腫瘤休眠的多重機制

如果其中任何一個因素髮生變化，都將打破休眠平衡，使休眠細胞覺醒並發生轉移。因此，預防複發的最佳策略是阻止休眠的細胞蘇醒或在休眠時將其摧毀。為了實現這一目標，就得確定可能複發轉移的患者並為其量身定製治療方案。由於ER陽性乳腺癌具有低水平的瘤內細胞多樣性，因此，更好地了解這種多樣性，有助於進一步研究癌細胞的抗內分泌治療，並確定其轉移機制。

目前，擴大的輔助內分泌治療只能使腫瘤細胞保持一段時間的休眠狀態，因此，針對腫瘤細胞和周圍微環境，研發一種能夠破壞更多的休眠細胞並誘導癌細胞終身休眠，從而提供較高的治癒率的治療方案迫在眉睫，而更好地了解休眠細胞、周圍細胞和免疫系統之間的相互作用對於破壞腫瘤細胞休眠微環境是至關重要的。另外，我們還應該考慮保持休眠乳腺腫瘤細胞的幹細胞狀態，因為永久保持這種幹細胞狀態可能是防止休眠細胞再次被喚醒的另一種方法。

參考資料：

1. A rude awakening from tumour cells

2. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years

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