世界熱點論文分析：個性化醫學時代來臨

本文刊載於《科學觀察》2012年第7卷第5期P65-P67。如果您喜歡，歡迎訂購我刊。版權所有中國科學院文獻情報中心《科學觀察》編輯部。未經許可，不得轉載。

對合適的病人使用合適的藥物：個性化醫學時代來臨

David W Sharp《柳葉刀》雜誌特約編輯

曾經，「個性化醫學」一詞指的是類似以一對一為基礎的由家庭醫生提供的醫療保健服務，但是，經過數年的發展，現在該詞已經被賦予了一種特殊的含義——運用個體遺傳知識量身定製治療方法進行臨床管理。「分子醫學」和其他術語，如基因組學、蛋白質組學和藥物代謝組學都包含相同的概念。有時焦點更集中在癌症的腫瘤遺傳學，或者是感染性疾病，如丙肝病毒。

雖然，並非每篇相關論文都明確應用了「個性化醫學」一詞，但追蹤結果顯示，近年來該領域的論文數量顯著增長。在圖1中，ScienceWatch彙集了通過湯森路透檢索到的2001年來每年的論文數量，這些論文在題目、摘要或關鍵詞中明確使用了「個性化醫學」一詞。2001年僅有12篇，2011年上升至750篇，數量增加超過60倍。

此外，通過對一個不太大的個性化醫學相關文獻樣本進行調查，ScienceWatch給出了表1(與圖1一樣，數據來自湯森路透Web of Science）。該表包括了標題中含有「個性化醫學」的論文，並列出了2002至2011年每年被引用次數最多的論文。

從疾病到藥物效果

認為乳腺癌不是單一疾病的觀點並非新觀點，例如，有雌激素受體陽性/陰性的腫瘤和一些與基因BRCA1和BRCA2相關的腫瘤。但是今年4月份發表在Nature上的有關英裔加拿大人的研究引發了人們的極大關注，研究顯示，乳腺癌從遺傳學上而言有10個亞型(C. Curtis, et al.,Nature, April 18, 2012; DOI 10.1038/nature10983)。雖然患者不會立即從該研究發現中獲益，但是近年來，Science Watch的醫學部分已經有實例證明了該方法的實際好處，例如抗血小板藥物以及CYP2C19*2和野生型(非突變)KRAS的攜帶者以及利妥昔單抗。

然而，該原則同樣適用於我們不希望得到的藥物效果。事實上，我記憶中最早的涉及個性化醫學的論文是12年前Allen D. Roses博士的一篇論文(Lancet, 355[9212]: 1358-61, 2000)，文中的一個圖表是關於在異煙肼相關周圍神經病變和N-乙醯基轉移酶2等位基因之間已經建立的相關性。慢乙醯化有比正常血液藥物更高的水平。其他的例子是對於避免抗HIV藥物阿巴卡韋嚴重反應和避免使用華法林藥物患者出血的遺傳學篩查。在我們想要的抗凝作用和不想要的出血之間恰好達到平衡是一件很精細的事情。幾乎沒有病人進行完全的基因組測序，但是隨著測序費用的持續下降，在我們的錢包中攜帶一張包含個人遺傳學數據的卡片是可行的，儘管數據並不完整，但是足以幫助醫生做出更好的醫療決定。但這還需要很長的時間。

即便個性化醫學尚未在常規臨床實踐中運用，但是其在研究水平上已經具備了專業性的所有特點。歐洲委員會甚至設有一個個性化醫學部門，為促進該領域的研究，2007－2011年間投入經費9億歐元。2006年，時任參議員的奧巴馬出台了一項遺傳學和個性化醫療法案。儘管該法案和其他類似的嘗試失敗了，但是另外一個嘗試很快又引起人們的期待。其目標是為個性化醫學鋪平道路，例如，解決潛在的機構利益重疊問題，設立特定的研究基金。(A. Konski,Medicine Bulletin,Oct. 3, 2011; http://www.personalizedmedicinebulletin.com).

這是一樁大買賣

自2004年以來，個性化醫學就有了自己的雜誌，也有大量專門的國際會議和國際合作。Personalized Medicine雜誌2012年3月份那期刊登了一篇文章，對於這種醫學上的新穎的思考方式及其相關問題進行了很好的概述(通過www.futuremedicine.com網站可以瀏覽)。

一個困難是腫瘤中的遺傳異質性，這可能導致「低估從單一腫瘤活檢樣本中得到的腫瘤遺傳學圖譜」，並且會對個性化醫學提出挑戰(M. Gerlinger,et al., New Engl. J. Med., 366[10]: 883-92, 2012)。

3年前，普華永道認為2 320億美元的個性化醫療市場會以每年11%的速度增長，最近的一個估計認為每年增長9.5%，但無論如何這是個大買賣。這巨大的利益不僅會刺激投資，而且對於藥物的批准、健康保健的提供以及臨床試驗的設計也有重要意義。藥物研發是非常昂貴和耗時的。如果一種藥物有已知的與特定基因或者多態基因位點相關聯作用的分子機制，那麼臨床試驗可以在有選擇性的遺傳背景的患者中進行。因此試驗的規模可以更小些，並且成功的研究可以使藥物獲得批准只用於遺傳信息經過識別的患者，而不是用於所有患者——至少在理論上講，這樣可以減少醫療保障機構的藥物費用。

美國食品和藥品管理局去年簽署了工業指導草案，歐洲藥品管理局也通過其藥物基因組學工作小組的工作開始處理藥物審批及早期臨床試驗的相關事務。如果療效評價被簡化，那麼使用更小規模的臨床試驗會使發現不良反應變得更加困難。記住，即使大規模的臨床試驗有時也會未能發現副作用，因此上市後的撤回一直是不幸的結局。

一個新的時代

關於臨床試驗的新時代，從一篇3月份在線發表後5月5日又紙質發表的論文中可以有所了解。將遺傳學研究的發現轉化到臨床實踐，其間的障礙在於檢測通常是非常專業的且耗時巨大的，在一些緊急狀況下這一點就顯得尤其重要，如經皮冠狀動脈介入治療(在該治療後給予抗血小板治療)。一項在加拿大開展的研究是由Jason D. Roberts博士領導的(J.D. Robertset al., Lancet,379[9827]: 1705-11, 2012)，在該項研究中，僅僅需要半個小時的培訓，護士就能夠做咽拭子並且使用儀器(Spartan RX CYP2C19)，一個小時內可以得到結果。這是真正的臨床技術。

在快速檢測組，對帶有一個或者兩個2型CYP2C19等位基因的個體給予普拉格雷治療，對不帶有上述等位基因的個體和那些隨機分配到標準處理組的個體給予氯吡格雷治療。觀察終點是7天後血小板的反應性，研究結果支持使用這種遺傳學方法以及在有提示之處避免使用氯吡格雷。如果每個影響抗血小板藥物功能的遺傳因子都包括在內，檢測將會更加複雜。不過，這次試驗的規模僅僅是187名個體，因此焦點集中在每組23個攜帶個體上。即便如此，在傳統觀念上這也是一個大規模的試驗，招募工作仍在進行，計劃在2014年10月結束，該研究將為政策的重要轉變提供所需證據。抗血小板干預-2(NCT 01452152)藥物基因組學項目將會有7 200名患者。該項目的思想與加拿大試驗相似，但是這次的終點是臨床事件發生的頻率。因此，就個性化的抗血小板治療而言(如Amber L. Beitelshees在其論文中所討論的,Lancet,379[9827]: 1680-2, 2012)，臨床學家正處於兩難的境地：今天，當尋找更堅實證據的試驗仍在進行時，他們能做什麼？

翻譯：接英 審校：馬建華

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