顛覆認知，持續補充多巴胺或許並不是帕金森的最佳治療方案

有這樣一種疾病，在自然界所有動物中，只有人類會得，它就是帕金森病。

此前人們一直以為，在運動過程中，大腦需要持續分泌多巴胺[1]，而帕金森患者由於多巴胺能神經元受損，所以會出現運動障礙。因此，目前帕金森病的標準治療方案，也是持續補充左旋多巴，使大腦內多巴胺維持在穩定濃度。

但近日，全球頂級期刊《細胞》和《自然》雜誌相繼發表的兩篇文章，或將顛覆我們以往的帕金森病治療觀點。

首先是2018年1月31日，來自美國哥倫比亞大學Zuckerman心腦行為研究所的Rui M. Costa教授帶領的團隊，在《科學》雜誌上發表的一篇文章。Costa教授發現，雖然多巴胺對於運動是必須的，但是多巴胺只是運動的觸發器[2]。

具體來說，Costa教授發現，多巴胺會在運動前大量分泌，促進運動發生。而在運動的過程中，就算沒有多巴胺，運動仍舊可以持續進行。這顛覆了我們以往的觀點，即運動時，我們的大腦需要持續的多巴胺分泌。

其次是2018年2月1日，來自美國哈佛醫學院的神經生物學教授Pascal S. Kaeser帶領的研究團隊，在《細胞》雜誌上發表的一篇文章[3]。Kaeser教授發現，大腦內與運動相關的多巴胺能神經元在分泌多巴胺時，具有高度的時間和空間精確性。

具體來說，Kaeser教授發現，與運動相關的多巴胺能神經元，在分泌多巴胺時，並不是我們以往所認為的那樣，持續、緩慢、大規模地釋放；而是在令人難以置信地、在極短地時間內迅速精確地將大量多巴胺一次性傳遞給下游神經元。

這兩項研究也意味著，目前帕金森病的標準治療方案之所以會伴隨著大量的副作用，可能是因為傳統治療方案使患者腦內補充了過多的多巴胺，激活了不該激活的神經元。也就是說，帕金森病的治療或將迎來重大變革。

說到這裡，我們可能需要簡單的介紹一些多巴胺。

多巴胺是我們大腦內重要的一類神經遞質，負責不同神經元之間的信號傳遞，與愛情，快樂，欣快感等感受的傳遞相關，在大腦的的獎勵系統中扮演著重要角色[4]。舉個例子，無論是喝酒，抽煙，吸毒還是看見喜歡的人所產生的愉悅，都是由大腦內多巴胺介導的。

不僅如此，大腦內的多巴胺對於運動的控制，學習以及記憶等過程也是至關重要的[4]。而帕金森患者，之所以運動緩慢，想動不能動，就是因為大腦黑質紋狀體上與運動相關的多巴胺能神經元受損。

長期以來，科學家一直在努力研究多巴胺能神經元損傷為什麼會導致帕金森患者的運動障礙，例如僵硬，運動遲緩等等。而此前，大部分學者認為，為了正常移動，我們大腦需要將多巴胺維持在一定濃度，而帕金森患者由於多巴胺能神經元損傷，因此不能持續分泌多巴胺，所以才會出現運動障礙。

然而，近年來的研究發現，在自主運動發生之前，多巴胺能神經元往往會出現短暫而快速激活的現象[5]。同時，帕金森患者主要的運動障礙也是無法開始運動以及運動緩慢沒有活力。因此Costa教授懷疑，多巴胺能神經元的短暫激活而不是持續被激活，可能才是運動地關鍵。

為了此，Costa教授開始了本次實驗。首先，他們在小鼠腦內植入了一個複合裝置，允許他們使用光遺傳學手段控制並監測多巴胺能神經元的活性。在隨後對小鼠的觀察中，Costa教授發現，的確與之前的研究一樣，小鼠在活動之前，大部分多巴胺能神經元都會出現短暫的激活。

隨後，Costa教授便開始探索這一短暫的激活在隨後運動中的作用。通過光遺傳學手段，Costa教授可以快速的打開和關閉多巴胺能神經元。結果發現，多巴胺能神經元的短暫激活對於小鼠的運動開始以及運動的活力顯著相關，而與隨後運動的持續狀態無關。

具體來說，Costa教授發現，當在小鼠處於靜止狀態時，如果關閉多巴胺能神經元，那麼接下來小鼠幾乎不會移動，或者移動速度十分緩慢。而在小鼠靜止時，短暫激活多巴胺能神經元，那麼小鼠接下來活動的概率就會大大增加，同時，移動速度也顯著加快。更重要的是，Costa教授發現，當小鼠開始運動後，就算關閉了多巴胺能神經元，小鼠的運動也不不會受到干擾，依舊可以快速的運動並完成它們正在進行的動作。

因此，Costa教授表示，「這些結果表明了，為什麼多巴胺能神經元活性對於運動如此重要，它可以作為運動啟動或不啟動的開關。這也可以更好地解釋帕金森病患者所出現的運動障礙[6]。」

同時，Costa教授還認為，「由於目前臨床上左旋多巴在治療帕金森時，都是持續提高患者腦內的多巴胺濃度，而不是僅僅當患者想要移動時。因此，長期使用左旋多巴所引起的運動障礙，如無意識地運動等可能也與此相關。所以，我們的研究表明，患者在有移動慾望地情況下，再提高多巴胺，可能會更好[6]。」

而顯然，Kaeser教授地發現，更進一步地證明了這一觀點，即運動的發生只需要多巴胺能神經元的短暫激活，而不是持續地分泌。

當時，Kaeser教授只想研究大腦黑質紋狀體中與運動相關地多巴胺能神經元分泌多巴胺地機制。而在使用超解析度顯微鏡對多巴胺能神經元觀察地過程中，Kaeser教授發現，多巴胺這種神經遞質，可以在毫秒內從一個神經元精確地傳遞到另一個神經元，而不是緩慢、大範圍的分泌。

這也意味著，目前的治療帕金森方法，可能為大腦提供了過量的多巴胺，因此激活了不應該激活的神經元，導致許多副作用。所以，未來在帕金森的治療過程中，在患者想要運動時，精確快速提高多巴胺，可能效果會更好，副作用也更低。

這樣看來，FDA批准的深度腦刺激（DBS）或許是一個更好地選擇[7]。當然，這還需要一系列的臨床實驗來驗證，目前來說，帕金森患者還是需要聽從醫囑，堅持服藥。

參考資料：

1.Schultz W. Multiple dopamine functions at different time courses[J]. Annu. Rev. Neurosci., 2007, 30: 259-288.

2.https://www.nature.com/articles/nature25457#auth-4

3.http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30043-6

4.Pine A, Shiner T, Seymour B, et al. Dopamine, time, and impulsivity in humans[J]. Journal of Neuroscience, 2010, 30(26): 8888-8896.

5.Howe M W, Dombeck D A. Rapid signalling in distinct dopaminergic axons during locomotion and reward[J]. Nature, 2016, 535(7613): 505.

6.https://zuckermaninstitute.columbia.edu/

7.Rosin B, Slovik M, Mitelman R, et al. Closed-loop deep brain stimulation is superior in ameliorating parkinsonism[J]. Neuron, 2011, 72(2): 370-384.

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