OpT2mise研究新數據為「水落船低」理念添新證
編者按
2型糖尿病（T2DM）患者的血糖譜主要由正常血糖、基礎高血糖和餐後血糖漂移三部分組成。餐後血糖漂移是在基礎高血糖之上的進一步增高，使用基礎胰島素降低基礎高血糖，餐後血糖也隨之下降，實現「水落船低」。此前對於飲食控制、口服藥聯用或不聯用基礎胰島素治療的患者，基礎高血糖、餐後血糖漂移對於HbA1c的貢獻已被多項研究闡明，但缺乏胰島素強化治療的患者數據。2017年歐洲糖尿病研究協會（EASD）年會上報道的對OpT2mise研究的新分析，為基礎高血糖的重要性與「水落船低」的理念提供了新證。本文對此新證進一步剖析，以期為通過儘早、充分使用基礎胰島素更好地控制T2DM基礎高血糖與糖化血紅蛋白重要性提供新思路、新證據。
OpT2mise研究再回首
+
OpT2mise研究[1]是迄今為止最大型的跨國多中心、隨機、對照臨床研究之一，從分布於全球各地的36家醫院招募每日多次注射胰島素類似物但血糖控制仍較差的T2DM患者，隨機分入胰島素泵治療（CSII）組（n=168）或繼續每日多次注射胰島素（MDI）組（n=163），基線時兩組的平均糖化血紅蛋白（HbA1c）水平均為9%。結果顯示，6個月時CSII組平均HbA1c水平降低了1.1%，而MDI組HbA1c僅降低了0.4%（P
OpT2mise研究新角度再發現
+
分析OpT2mise研究中259例受試患者的動態血糖監測數據[2]，從而分別計算不同基線HbA1c水平對應的空腹、夜間及餐後血糖漂移的曲線下面積（分別以AUC-B、AUC-N和AUC-PP表示）。該研究主要終點為OpT2mise隊列研究受試患者基礎高血糖及餐後血糖漂移佔比，次要研究終點為CSII組患者治療後基礎高血糖和餐後血糖漂移的改變。研究結果顯示，與基線時HbA1c9.5%組AUC-B增高29%~79%（P=0.002），AUC-N增高18%~96%（P=0.0001），但AUC-PP無差異（P=0.75）（圖1）。回歸分析得出基線HbA1c與AUC-N和AUC-B顯著相關[相關係數分別為0.32（P=0.0001）和0.31（P=0.0001）]，但與AUC-PP不相關，即隨著HbA1c增加，基礎高血糖佔比增加，而餐後血糖漂移佔比變化甚微。進一步分析顯示，患者由MDI 轉為CSII治療後，AUC-B和AUC-N均顯著降低（降幅分別為15%和19%），同時HbA1c水平也顯著降低，但AUC-PP無顯著性變化（增幅為8%，P=0.087）。該結果提示，CSII治療組患者提高基礎輸注比例，控制基礎高血糖，從而實現HbA1c良好的控制，證明了「水落船低」的理念，即內源性葡萄糖輸出增加形成了基礎高血糖，正常基礎血糖、基礎高血糖和PPG漂移構成T2DM血糖譜。基礎高血糖是決定T2DM患者整體血糖水平的首要因素，控制基礎血糖，餐後血糖也隨之降低（圖2）。
圖1. 基線時空腹、夜間及餐後血糖漂移AUC在不同HbA1c範圍內的變化
圖2. 糖尿病患者血糖譜構成
「水落船低」的理念強調了控制空腹血糖的重要性
+
「水落船低」這一理論的相關研究論證了充分控制空腹血糖以實現整體血糖達標的重要性與可行性。從作用機制上來看，肝糖輸出引起的基礎高血糖升高是血糖升高的主要因素，控制基礎高血糖的策略更為簡單和直接。由此可見，基礎高血糖正常化是患者整體血糖控制的基礎，也是餐後血糖得到充分控制的基礎，這一理念可作為T2DM管理的核心策略與思路。
在Monnier和Riddle等人的研究中，已經闡明了對於飲食控制、口服藥聯用或不聯用基礎胰島素的患者基礎高血糖、餐後血糖漂移對於HbA1c的貢獻和趨勢。Riddle等[3]研究納入1699例口服降糖藥物治療但血糖控制不佳、HbA1c＞7%的T2DM患者。該研究結果顯示，胰島素治療前患者的平均HbA1c為8.69%，其中基礎高血糖對HbA1c的貢獻為76%~80%。另一項日本研究[4]也得出相似結論，當HbA1c≥8%時，HbA1c與基礎高血糖的相關性更明顯。而針對此前缺乏胰島素強化治療患者的數據，本次OpT2mise研究新的分析結果正填補了這一空白，其結果顯示在胰島素強化治療患者中，空腹及夜間高血糖未充分控制是MDI治療失敗的主要決定因素，二者均與基線HbA1c水平升高顯著相關。該結果充分論證了控制基礎高血糖對於胰島素強化治療患者的重要性。綜合各項研究結果可見，基礎高血糖對總體高血糖的貢獻度隨HbA1c升高而升高，餐後血糖漂移是在基礎高血糖基礎上的進一步升高；充分控制基礎高血糖有助於降低HbA1c水平，改善患者的整體血糖狀況。因此，使基礎血糖正常化是讓患者HbA1c達標的首要措施。
2015年美國糖尿病協會（ADA）、EASD聯合發布的《T2DM的高血糖治療：以患者為中心的路徑》[5]以及2012年國際糖尿病聯盟（IDF）發布的《全球T2DM指南》[6]均建議，在二甲雙胍單葯治療3個月後，若T2DM患者的HbA1c仍未達標，即可起始胰島素治療，並推薦使用基礎胰島素。最新發布的2018年ADA糖尿病指南[7]中也推薦，非注射藥物控糖不達標時，建議使用注射類的降糖藥物，其中首選起始基礎胰島素。
在我國既往的臨床實踐中，未能儘早充分控制患者基礎高血糖。針對基礎胰島素治療的觀察登記性研究（ORBIT研究[8]）顯示，中國T2DM患者起始基礎胰島素的治療時機較晚（起始時HbA1c已達9.6%），起始劑量偏低。另外，在起始治療後劑量調整不足，FPG控制不理想，從而導致T2DM患者HbA1c的達標率較低，也為糖尿病患者的綜合管理帶來困難。
總之，OpT2mise研究為基礎高血糖的重要性和「水落船低」的理念提供了新的證據，即充分控制空腹血糖從而降低全天血糖，這是HbA1c達標的關鍵。基礎胰島素作為糖尿病管理過程中口服降糖藥物無法使患者達到血糖控制目標後的首選補充或替代治療方法，已經被ADA發布的《糖尿病醫學診療標準》、美國臨床內分泌醫師協會（AACE）和美國內分泌學會（ACE）發布的《糖尿病綜合管理指南》以及《中國2型糖尿病防治指南》等多部國內外臨床指南廣泛推薦。經過多年的臨床實踐，基礎胰島素的使用已被國內外內分泌科臨床醫生廣泛認可，其應作為胰島素起始治療的核心選擇。
參考文獻
（來源：《國際糖尿病》編輯部）
版
權
聲
明
版權屬《國際糖尿病》所有。歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有之內容須在醒目位置處註明「轉自《國際糖尿病》」
TAG:idiabetes |