煙霧病遺傳學研究 哪些是東亞人群易感基因

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摘要

煙霧病是一種慢性進行性、閉塞性腦血管病,其病因和發病機制目前尚未闡明。近年來 國內外大量研究證實其存在遺傳易感性,且遺傳性因素在發病機制中的作用較獲得性因素更加重要。 本文就近年來煙霧病遺傳學研究進展進行綜述,以為早期診斷和有效精準治療提供指導。

概述

煙 霧 病( M M D )系 指 雙 側 頸 內 動 脈( I C A )終 部 和 (或)大腦前動脈(ACA)起始部和(或)大腦中動脈 (MCA)起始部進行性狹窄或閉塞,同時伴顱底增生的異常血管網,並排除動脈粥樣硬化、自身免疫性 疾病、腦膜炎、中樞神經系統腫瘤、21 三體綜合征和 神經纖維瘤等,並且強調為雙側,單側為可疑煙霧 病[1]。

煙霧病在全球範圍內均有發生,而在日本、韓 國和中國等東亞國家的發病率高於其他地區,其中 中國發病率約0.43/10萬[2]。值得注意的是,有煙霧病家族史的人群較普通人群發病率高 30 ~ 40 倍,且已有煙霧病患者表現出常染色體顯性遺傳特點,提示遺傳因素參與煙霧病的發病[3]。

煙霧病有 2 個發 病高峰期,一為年齡 5 ~ 9 歲的兒童,臨床癥狀以腦缺血為主,二為 45 ~ 49 歲的成人,臨床主要表現為顱內出血[1]。

研究顯示,缺血型煙霧病主要通過軟 腦膜動脈代償大腦中動脈或大腦前動脈;出血型煙 霧病主要通過脈絡膜前動脈迂曲擴張或後交通動脈開放擴張代償,或頸內動脈終部進行性狹窄或閉塞致 Willis 環周圍多發細小、扭曲和煙霧狀血管影 代償,其中成人供血代償途徑以後者為主、兒童則 以前者為主,故不同代償模式導致不同年齡段患者臨床表現不同[4]。

但上述情況均可能導致不可逆性神經功能缺陷和智力障礙,因此,及時診斷和適當 處理對改善患者長期預後至關重要,有助於明確煙霧病相關遺傳變異,並可為存在煙霧病風險的人群 制定個體化治療方案。目前關於煙霧病的病因尚 未闡明,但有學者認為遺傳因素在煙霧病的發病機 制中的作用較獲得性因素更為重要[1]。本文擬就煙 霧病遺傳學研究進展進行綜述,以為臨床診斷、干 預和基因靶向治療提供指導。

一、RNF213基因與煙霧病

研究顯示,定位於 17q25 的RNF213 基因是東亞人群煙霧病易感基因之一[5]。RNF213 基因可以編 碼一種含 5256 個氨基酸序列的蛋白,該蛋白包含兩 個功能區:Walker 基序和 Ring 蛋白區域,前者具有 ATP 依賴解聚酶功能;後者類似環指狀結構,含泛素 化連接酶活性區域。解聚酶可以催化蛋白解聚,泛 素化連接酶參與細胞生理活動,如細胞周期、信號 轉導、DNA 修復和轉錄調節等[6]。

Miyatake 等[7]發 現,95%的家族性煙霧病(FMMD)患者和 79%的散 發性煙霧病患者存在 RNF213 c.14576G > A 基因多 態性,且 RNF213 c.14576G > A 純合變異者較雜合變 異者發病年齡早、病情嚴重,可以出現缺血性卒中 和大腦後動脈(PCA)狹窄等。

究其原因,短暫性大 腦中動脈閉塞(MCAO)可以激活RNF213基因表達, 而 RNF213 c.14576G > A 變異具有降低血管生成能 力的作用,進一步加重腦缺血,而腦缺血又可以誘 導 RNF213 基因表達,導致惡性循環。

煙霧病患者 臨床表現主要表現為腦缺血和腦出血,相關研究顯 示,RNF213 c.14576G > A 變異導致缺血型煙霧病, 而RNF213 p.A4399T變異與出血型煙霧病相關[8]。

Liu 等[9]對 8 例家族性煙霧病的家系成員進行全基 因組相關性研究(GWAS)時發現,煙霧病與染色體17q25 區域存在相關性,8 例先證者全外顯子測序(WES)結果顯示,均存在RNF213 p.Arg4810Lys突 變,而其他編碼區無突變。

為進一步探討 RNF213基因多態性的潛在作用,研究者敲除斑馬魚RNF213 基因,結果顯示,斑馬魚顱內動脈管壁不規 則且產生異常血管,提示 RNF213 基因可能在顱內 血管生成中涉及新的信號轉導通路。

2015 年 ,Kobayashi 等 [10] 研 究 顯 示 ,RNF213 p. Arg4810Lys 變異也可降低血管生成能力,且易誘發 腦組織缺氧。

儘管我們業已了解 RNF213 基因與異 常血管生成的關係,但尚無足夠證據顯示血管生成 減少如何導致大腦基底部異常血管網形成。Sonobe等[11]敲除 C57BL/6 小鼠 RNF213 基因第 32 外顯子, 製備RNF213基因缺陷型小鼠模型,再進行育種,結 果顯示,正常情況下 RNF213 基因缺陷型小鼠與正 常小鼠的動脈解剖和管壁結構無明顯差異,行頸總 動脈結紮術後,正常小鼠出現頸動脈內膜短暫性增 生,但 RNF213 基因缺陷型小鼠未見頸動脈內膜增 生,表明 RNF213 基因突變不能充分誘導煙霧病。

儘管目前尚不明確煙霧病患者 RNF213 c.14576G > A 變異可使機體某些功能喪失還是加強,但通過 Liu等[9]敲除斑馬魚 RNF213 基因的試驗結果表明,該 基因突變可能存在功能損傷,並可能涉及新的信號 轉導通路,但關於煙霧病與 RNF213 基因之間的關 系尚待進一步研究。

二、MMP 基因與煙霧病

MMP 基因是導致煙霧病進展的基因之一,由Gross 和 Lapiere[12]於 1962 年首次發現,主要依靠金 屬離子催化活性以降解細胞外基質(ECM),因具有 特定進化序列而與其他金屬蛋白酶不同,故而命 名。

MMP 基因為多基因家族,包括 25 種以上分泌 酶和細胞表面酶,主要作用是降解細胞外基質,在 調節組織病理生理學重塑過程中發揮重要作用,主 要針對其他蛋白酶、蛋白酶抑製劑、凝血因子和趨 化因子等[13]。

研究顯示,基質金屬蛋白酶(MMPs) 在生理或病理過程如胚胎髮育、傷口癒合、炎症反 應、關節炎、心血管病、肺部疾病和腫瘤中具有重要 作用[14]。Ma和You[2]以及湯盪等[15]對中國煙霧病 患者的研究顯示,煙霧病與 MMP?3 基因第 1171 位 點多態性具有相關性。MMP?3 又稱基質溶酶?1,可 溶解基底膜膠原蛋白,從而誘導其他金屬蛋白酶合 成。MMP?3 基因第 1171 位點啟動子區插入/刪除變 異體,可以表現為 5 或 6 個腺嘌呤殘留物,通常稱為5A 或 6A,其中,5A 等位基因啟動子活性較強,使MMP?3 基因呈高表達;6A 等位基因啟動子活性較 弱,MMP?3基因表達不足。

Li等[16]對中國漢族煙霧 病患者的研究顯示,MMP?3 基因低表達是家族性和 散發性煙霧病的易感因素。煙霧病的特徵性病理 改變為動脈內膜增厚、不規則粥樣硬化斑塊形成致 血管進行性狹窄或閉塞,病理生理學機製為平滑肌 細胞過度增殖和細胞外基質異常生成,系基質金屬 蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)對平滑 肌細胞和細胞外基質的調節作用失衡所致,這可能 也是 MMP?3 基因低表達易導致煙霧病的作用機制 之一,尚待進一步驗證。

亦有研究顯示,基質金屬 蛋白酶家族成員 MMP?2 和 MMP?9 基因多態性也可 能是煙霧病的遺傳易感因素之一[17?18]。基質金屬蛋 白酶和金屬蛋白酶組織抑制因子對維持血?腦屏障(BBB)和促進血管生成起重要作用,其中 MMP?2 和MMP?9 可降解內皮基底層,調節細胞之間緊密連 接,從而改變血?腦屏障通透性。

Park 等[17]對 107 例 煙霧病患者和 243 名正常對照者進行基因多態性檢 測,結果顯示,與正常對照者相比,煙霧病患者血清MMP?9 水平顯著升高,推測 MMP?9 表達上調可以使 血?腦屏障結構改變,加重出血進程。MMP?9 又稱明 膠酶 B,其作用底物包括明膠,天然IV、V和VI型膠 原 ,層 黏 連 蛋 白( L N )等 ,主 要 由 單 核 巨 噬 細 胞 、血 管 內皮細胞和中性粒細胞等多種細胞合成分泌。動 物實驗顯示,MMP?9基因敲除小鼠頸動脈內膜厚度 顯著降低[19],與 Park 等[17]的研究結果一致,推測MMP?9 表達上調可使動脈內膜增厚,從而導致血管 狹窄。

三、TIMP 基因與煙霧病

TIMP 基因突變也可參與煙霧病的發病。金屬 蛋白酶組織抑制因子是基質金屬蛋白酶的特異性 天然抑製劑,其中 TIMP?1 是 MMP?9 的特異性抑制 劑。TIMP表達異常時,平滑肌細胞增殖失衡,導致 動脈內膜增厚,粥樣硬化斑塊形成。

Park 等[17]研究 顯示,與正常對照者相比,煙霧病患者 TIMP?2 基因 第 418 位點啟動子區 G/C 基因型頻率明顯增加。Kang 等[20]研究顯示,TIMP?2 基因多態性可能誘發 家族性煙霧病。

後續研究結果顯示,煙霧病患者血 漿 TIMP?2 和 TIMP?1 水平降低[21],提示 TIMP?2 和TIMP?1 基因表達下調可能導致平滑肌細胞動員、遷 移和增殖,促進動脈閉塞性病變的進展。

張皆德[22]探討 47 例煙霧病患者血清 MMP?9 和 TIMP?1 表達變 化及其與顱內出血之間的關係,結果顯示,煙霧病 患者血清 TIMP?1 水平和MMP?9/TIMP?1 比值均高於 正常對照者;相關分析顯示,血清 MMP?9 與 TIMP?1表達變化呈正相關,推測 MMP?9 和 TIMP?1 在煙霧 病患者中呈協同表達,MMP?9 表達上調可以促進TIMP?1 合成和分泌。上述研究結果均支持 MMP 與TIMP 基表達失衡是煙霧病致病機制的假說,二者表 達失衡對煙霧病的進展極其重要。

四、其他基因與煙霧病

儘管目前尚無證據證實煙霧病屬於自身免疫 性疾病,但有學者認為二者間存在聯繫。Chen 等[23]在觀察煙霧病患者自身免疫性疾病發病情況時發 現,煙霧病患者自身免疫性疾病患病率為 31%,患 病率明顯升高,證實二者之間存在聯繫。

目前已知 人類白細胞抗原(HLA)基因與自身免疫性疾病有 關。Aoyagi 等[24]的研究顯示,與正常對照者相比,煙霧病患者 HLA?B51 基因頻率增加。Kraemer 等[25]對白種人煙霧病患者進行基因檢測發現,HLA?DR基因呈高表達,並提出 HLA 基因通過調節免疫環境 而加速煙霧病進展。Hong 等[26]對 70 例煙霧病患兒(54 例散發性煙霧病患兒、16 例家族性煙霧病患兒) 進行 HLA 基因多態性分析,結果顯示,家族性煙霧 病患兒 HLA?DR 等位基因頻率明顯增加。

上述研究 結果均支持HLA 基因作為自身免疫性疾病相關基 因與煙霧病的發病之間存在重要聯繫,但具體機制 目前尚不清楚。有研究顯示,煙霧病患者存在ACTA2 基因突變[27?28],可能引起血管平滑肌細胞異 常遷移,從而導致煙霧病。然而,張謙等[29]對我國132 例煙霧病患者進行 ACTA2 基因編碼區外顯子測 序,並未發現中國煙霧病患者存在 ACTA2 基因編碼 外顯子突變。因此,ACTA2 基因與煙霧病的關係尚 待進一步研究。亦有研究顯示,TG 相互作用因子(TGIF)和內皮型一氧化氮合酶(eNOS)參與煙霧病 的發病[30?31],但具體機制尚待進一步研究。

五 、展 望

隨著臨床醫師對煙霧病認識的逐漸提高和先 進影像學技術的廣泛應用,越來越多的煙霧病病例 被發現,但是關於其確切發病機制尚未闡明。

近年 來,國內外學者針對煙霧病的病因和發病機制開展 一系列研究,越來越多的研究證實,定位於 17q25 的RNF213 基因和 MMPs 基因家族與煙霧病的發病密 切相關[5,16?18]。

因此,如果可以對上述基因位點進行 基因檢測並分析,有助於確定煙霧病致病基因。

眾 所周知,煙霧病屬於血管變異性疾病,有研究顯示, 某些基因突變可以導致血管生成和結構異常[9,18?19], 但具體機制尚不清楚,因此,針對血管生成重塑等 方面的研究有望探尋到煙霧病的發病機制。

隨著 對煙霧病易感基因定位研究的深入,我們期待能夠 早日揭示其病因和發病機制,在外科手術基礎上有 效結合基因靶向治療,阻止疾病進展,使基因治療成為外科治療的良好補充手段。因此,深入研究並 準確定位煙霧病致病基因、明確病因和發病機制以 指導臨床預防與治療是未來研究的重點。

參考文獻 略

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