Cell：對於這種「無葯可治」的癌症突變，華人科學家或許找到了解決方案

在癌症研究領域，KRAS是最為知名的致癌基因之一：科學家們早就發現，在多種人類癌症里，這個基因都發生了突變。然而幾十年來，經過數代研發人員的不懈努力，我們依然沒有一款能夠針對這個基因突變的有效分子。因此，KRAS突變也一度被業內認為是「無葯可治」。

該研究的通訊作者劉異博士（圖片來源：Kura Oncology官方網站）

本文轉載自「學術經緯」。

最新發表在頂尖學術刊物《細胞》上的一項研究有望讓這一論斷成為歷史：Wellspring的共同創始人兼首席科學家劉異博士和任平達博士領銜的研究團隊發現，一款叫做ARS-1620的分子在體內模型中能選擇性地靶向常見KRAS突變，抑制腫瘤生長。如果這款新葯能在臨床試驗中進一步證明自己的潛力，無疑是廣大癌症患者的一大福音！

在介紹這項研究前，我們先來看看KRAS基因。先前的研究表明，將近一半的KRAS基因突變為KRAS G12C，即其第12號密碼子發生了錯義突變（missense mutation）。這個突變能讓KRAS蛋白變得過度活躍，導致下游的信號通路異常激活，誘發癌症。據統計，有11%-16%的肺腺癌病例中存在KRAS G12C突變。這一比例在胰腺癌和結直腸癌中則約為1%-4%。

儘管這一KRAS突變帶來了極大的醫療負擔，但人們卻一直沒有找到合適的分子，來有效針對這一突變。僅有的幾次嘗試，也無法在體內模型中彰顯其抑制能力。

ARS-853及其類似物讓研究人員們看到了曙光（圖片來源：《細胞》）

2016年，多個研究團隊在針對KRAS突變的小分子抑製劑開發上取得了突破。他們發現，在細胞模型中，ARS-853及其類似物能夠與結合了GDP的KRAS G12C突變蛋白產生共價作用，讓它轉變為「失活」的構象。這固然讓研究人員們看到了曙光，也引申出了下一個不得不回答的問題——這些分子的潛力能在體內模型中得到重複嗎？

這正是劉異博士團隊的成果所在。首先，他們以ARS-853系列分子為基礎，重新設計併合成了眾多候選分子。這樣做的目的在於篩選出最具活性、葯代動力學最佳的優化結構。在對這些分子的生化特性與細胞靶點活性進行分析後，一款叫做ARS-1620的分子脫穎而出，它的活性是ARS-853的10倍。

ARS-1620的作用機理（圖片來源：《細胞》）

隨後，研究人員們分析了ARS-1620的潛在脫靶效應——作為一款共價抑製劑，如果它能顯著抑制其他蛋白的功能，就會帶來意料之外的副作用。分析表明，KRAS G12C是它最主要的抑制對象。

此外，研究人員們也通過分析全基因組的表達情況，確認了ARS-1620的確可以抑制KRAS的下游通路。

接下來，就是最為令人緊張的時刻了。研究人員們讓小鼠模型通過口服攝入了ARS-1620，並分析其該分子在體內的一系列指標。他們高興地看到，這款分子有著極好的生物可利用性（bioavailability），在血液中的濃度也很穩定。在腫瘤附近，ARS-1620也有著較好的峰值濃度。

ARS-1620在體內有效減少的KRAS G12C腫瘤的體積（圖片來源：《細胞》）

這些出色的屬性，能否讓ARS-1620在體內起到抑制腫瘤生長的作用呢？研究人員在小鼠的腫瘤模型中進一步測試了ARS-1620的效果，而結果讓人感到欣喜！在兩個不同的濃度下，ARS-1620都能顯著縮小KRAS G12C腫瘤的體積，而且縮小的幅度與用藥量相關。此外，另一種KRAS突變（KRAS G12V）的腫瘤則沒有受該分子的影響，體現了該分子的特異性。

在多個KRAS G12C腫瘤模型中，研究人員們成功重複了這一結果——ARS-1620在體內實驗中均能顯著縮小腫瘤的體積，且彰顯出了良好的選擇性。

該研究的圖示（圖片來源：《細胞》）

「這些小鼠體內實驗的數據表明，ARS-1620在多個模型中都具有療效。這有望轉化為新的療法，造福那些罹患KRAS G12C的癌症患者，」該研究的通訊作者劉異博士說道：「我感謝參與這項研究的所有科研人員。他們的智慧與努力讓這項突破成為了可能。」

我們祝賀這支團隊在設計針對KRAS突變的小分子抑製劑上取得突破，也祝願這款分子能在接下來的一系列試驗中走得更遠，早日造福患者！

End

參考資料：1）Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor

2)Kura Oncology官方網站

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