淺談免疫檢測點抑製劑的預測性生物標記物
以免疫檢查點抑製劑為基礎的療法開創了腫瘤治療的新時代，其中最為人熟知的又數PD-1/PD-L1免疫療法。目前，FDA已批准了5個PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑，分別為——百時美施貴寶的PD-1單抗Opdivo（藥品名稱Nivolumab）、默沙東的PD-1單抗Keytruda（藥品名稱Pembrolizumab）、羅氏的PD-L1單抗Tecentriq（藥品名稱Atezolizumab）、默克＆輝瑞的PD-L1單抗Bavencio（藥品名稱avelumab）和阿斯利康的PD-L1單抗Imfinzi（Durvalumab）。
該類藥物有別於以往腫瘤治療手段，它們利用特異性單抗去識別免疫細胞表面的免疫活性負調控受體，阻斷其對免疫細胞的抑制,激活自身免疫系統，從而達到控制和殺死腫瘤細胞的目的。而且同一種藥物有多種適應症，對於晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌等都有效。
（圖片來源於網路）
免疫檢查點抑製劑預測性生物標記物
儘管免疫檢查點抑製劑在腫瘤領域取得的成績是不可忽視的，但是我們也不能避而不談其不足：並非對所有病人都有用、免疫相關不良事件、價格高昂。因此，建立有效的檢查點抑製劑預測性生物標誌物對增加患者治療獲益療效顯得至關重要。目前存在的預測性生物標記物有：PD-L1表達、腫瘤突變負荷(TMB)、微衛星不穩定性(MSI)和外周血T細胞活性等。
PD-L1表達
PD-L1在腫瘤組織中的表達是免疫檢測點抑製劑最廣泛的預測性標誌物，多項研究發現，腫瘤組織中的PD-L1表達越高，PD-1/PD-L1抑製劑的療效越好。在針對晚期非小細胞肺癌的頭對頭對比傳統化療的Ⅲ期隨機對照臨床研究Keynote-024中，PD-L1腫瘤比例評分（TPS）≥50%，且無EGFR或ALK敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者，一線選擇pembrolizumab相比化療，有更長的PFS期（10.3個月對6.0個月）和OS期（尚未達到對14.5個月）。[1]
腫瘤突變負荷（TMB）
腫瘤細胞中常常會累積突變，我們習慣將腫瘤基因組中累積突變的數量定義為腫瘤突變負荷（TMB）。而發生在基因編碼去的非統一突變易導致異源蛋白的產生，成為免疫系統識別的新抗原，這類在腫瘤細胞中由腫瘤突變負荷導致的新抗原的累積稱之為腫瘤新抗原負荷（TNB）。高TMB/TNB的腫瘤更容易被人體免疫系統發現、識別和清除，從而從免疫檢查點抑製劑的治療中獲益。
在AACR 2017大會報告中，以腫瘤突變負荷TMB為標誌物的CheckMate 026三期臨床試驗回顧性研究中，結果表明，在TMB高表達的病人中，採用Opdivo進行治療後，ORR（客觀緩解率47%vs. 28%）和PFS（無進展生存期，9.7月 vs. 5.8月）結果都顯著優於化療[2]。
微衛星不穩定性（MSI）
微衛星是指分布在人類基因里的簡單重複序列，很容易在DNA複製過程中出現錯誤，而這些錯誤不斷積累就可能產生基因突變進而導致細胞癌變。這種在DNA複製過程中產生的簡單重複核苷酸序列所的錯誤，就叫做「微衛星不穩定性」。它是存在於我們基因中一種病態情況，與腫瘤的發生密切相關。
研究表明，如果腫瘤組織微衛星處於高微衛星不穩定(MSI-H)的狀態，那麼使用免疫檢查點抑製劑的有效率就越好。目前，高微衛星不穩定性（MSI-H）已成為免疫檢查點抑製劑的重要預測性生物標誌物。事實上，在美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南中就推薦在所有新診斷的結直腸癌患者中開展MSI檢測。
外周血T細胞活性
以上三種生物標記物都是從腫瘤細胞層面去預測免疫檢查點抑製劑的獲益情況，但是在這場抗癌大戰中發揮作用還是自身免疫系統，免疫檢查點抑製劑能夠解除免疫檢查點對T細胞的「剎車」作用，使T細胞充分發揮殺傷腫瘤細胞的功能，對少數患者具有長期臨床效應。研究者發現在使用免疫檢查點抑製劑前檢測外周血中CD8+EOMES+Ki67+ 的活性T細胞，其基線值越高的患者，其無複發生存率也顯著提高[3]。因此，擁有更多激活狀態T細胞的患者更能從免疫檢查點抑製劑治療中獲益。
結 語
那麼，既然有多種檢測方法，哪種檢測方法才是最佳選擇？又要如何做檢測？
根據現有的研究結果，我們可以知道任何一種生物標記物的提示作用都有其局限性，所以為了避免「人財兩空」的境地，我們應該充分利用這些預測性標誌物做到最全面有效得了解自身獲益情況，檢測越多越全面對用藥指導意義就會越大。
深圳因答生物科技有限公司（簡稱：因答生物），是由中組部千人計劃特聘教授、美國莫菲特癌症中心醫學主任、全球藥物基因組學倡議組織（PGENI）主席Howard L. McLeod教授及項目核心團隊成員2016年12月在深圳大鵬新區成立的腫瘤精準診療的高新技術企業。主營業務為以腫瘤免疫治療伴隨診斷為核心的腫瘤精準醫學檢測服務及相關體外診斷試劑的研製與生產，其中就包括免疫檢查點抑製劑預測性生物標記物的檢測。深圳因答目前已與深圳羅茲曼國際轉化醫學研究院簽訂了戰略合作協議，共同在產品聯合研發、設備場地的互助共享、品牌推廣、人才培訓、信息共享等方面展開合作。
公司擁有高通量二代測序技術，流式細胞儀檢測外周血T細胞活力技術、CTC免疫熒光技術、細胞免疫因子檢測技術、PD-L1免疫組化檢測技術以及人工智慧輔助診斷系統（CiDex）。通過實驗室檢測技術與輔助診斷系統結合，公司能夠對腫瘤免疫治療療效，預後評估進行綜合伴隨診斷，並給予臨床合理的用藥建議。其中全球獨家的流式細胞儀T細胞活力檢測技術由美國墨菲特癌症中心獨家授權使用。
參考資料
[1] Updated Data from KEYNOTE-024 Show Continued Overall Survival Benefit of Merck』s KEYTRUDA (pembrolizumab) Compared to Chemotherapy in the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with High Levels of PD-L1. Longer-Term Findings to Be Presented at 2017 ASCO Annual Meeting.
[2] AACR 2017.Impact of Tumor Mutation Burden on the Efficacy of First-LineNiv in Stage IV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer:An Exploratory Analysis of CheckMate 026.
[3] Wang W, Yu D, Sarnaik AA, et al. Biomarkers on melanoma patient T Cells associated with ipilimumab treatment. Journal of Translational Medicine.
（編輯整理：馬娃妮）
深圳羅茲曼國際轉化醫學研究院
由美國芝加哥大學微生物、分子基因生物學系和芝加哥大學醫學院的終身教授，美國科學院、醫學院、發明家學院/中國工程院外籍院士伯納德?羅茲曼（Bernard Roizman Sc.D.）創辦，學院重在培養科研人才，在中國進行轉化醫學研究和生物醫藥的研發，並對研究成果進行產業化。
伯納德?羅茲曼（Bernard Roizman Sc.D.）簡介
伯納德?羅茲曼是美國芝加哥大學微生物、分子基因生物學系和芝加哥大學醫學院的終身教授。他畢生從事於單純皰疹病毒的分子生物學研究，擁有「皰疹病毒之父」之稱。羅茲曼終身致力於對皰疹病毒分子生物結構的全方位解讀，在破譯單個病毒基因功能以及部分基因對病毒潛伏感染和激活的作用，以及病毒改造治療癌症等領域取得重要進展。
地址：深圳市大鵬新區葵涌街道金業大道140號生命科學園A10棟
