「細胞編程和重編程的表觀遺傳學機制」重大研究計劃推動我國該領域跨越式發展

日期 2018-01-26　 來源：生命科學部

2018年1月2日，國家自然科學基金委員會（以下簡稱基金委）批准「細胞編程和重編程的表觀遺傳機制」重大研究計劃（以下簡稱該計劃）結題。該計劃於2008年10月啟動，2016年底資助項目結題，累計資助項目156項，其中包括培育項目68項、重點項目23項和集成項目59項。申請項目涉及生命、化學和信息等學部，資助經費1.9億元。

表觀遺傳學是20世紀80年代後期逐漸興起的一門新學科，表觀遺傳調控機制是生命現象中的一種普遍存在的基因表達調控方式，是調控生長、發育、衰老與疾病發生的重要機制之一。細胞編程與重編程研究囊括了表觀遺傳學的基本科學問題，是不依賴DNA序列變化的可繼承的細胞性狀變化。表觀遺傳調控在幹細胞維持和自我更新與分化，個體的衰老和發育異常中起著決定性的作用，而且生命個體對環境因素(包括營養、物理化學因素、甚至心理因素等)發生有序應答在很大程度上依賴於表觀遺傳調控網路的有效運行。越來越多的表觀調控因子成為新的藥物靶標，用於治療癌症、神經退行性病變等重大疾病；表觀遺傳調控還在植物發育、植物抗性、植物雜種優勢的形成等方面也起著重要的作用，因而表觀遺傳學研究越來越受到廣泛重視並成為生命科學研究的前沿和熱點。

該計劃實施期間，研究人員通過多學科交叉的研究手段，認識細胞編程和重編程過程中表觀遺傳信息形成、維持和作用的規律和特點，闡明表觀遺傳調控在細胞生長、發育和環境適應等方面的作用機理，揭示表觀遺傳網路組成、進化和運行的機制，取得一系列具有重大國際影響的突破性進展，主要表現在：

（1）揭示一系列表觀遺傳調控新機制，在染色質高級結構的研究中取得了突破。發現並鑒定了多種DNA甲基化修飾、組蛋白修飾的新分子，深入探討了核小體組裝、「組蛋白密碼」的組成、識別的機制，闡明重要信號轉導通路在表觀遺傳信息建立和維持機制中的作用，研究染色質高級結構及異染色質與常染色質轉換的調控機制及功能，尤其是在國際上率先解析30納米染色質結構，並提出四核小體為染色質重要的結構和調控單元，解決了分子生物學領域一個30多年懸而未決的重大科學問題（圖1）。這些發現使我國在DNA甲基化去甲基化機制研究、DNA新甲基化修飾發現與機制研究以及染色質高級結構研究方面處於國際領先地位。

（2）成功建立單倍體胚胎幹細胞及半克隆技術，發現體細胞重編程新的調控機制與方法。單倍體幹細胞是一種全新的人工建立的細胞類型。本計劃支持的項目首次建立了能夠替代精子完成生殖過程的小鼠和大鼠孤雄單倍體胚胎幹細胞系，以及猴孤雌單倍體胚胎幹細胞系；開發了基於單倍體胚胎幹細胞的遺傳篩選和遺傳修飾技術；將單倍體幹細胞作為新的技術和工具應用於生殖發育生物學研究，獲得了來自兩隻雌性「同性」小鼠的後代，首次創建了一類新型的細胞類型——哺乳動物異種雜合二倍體幹細胞，豐富了生殖發育研究理論和體系，拓展了生殖發育研究的範疇，展示了單倍體幹細胞可能為生殖生物學、發育生物學、遺傳學和進化生物學帶來的重要應用前景。相關成果在高影響力期刊發表的論文數量超過國際上其他國家發表的論文數量之和，表明我國在單倍體幹細胞技術及其相關研究領域處於引領地位。另外，基於傳統的iPS技術，建立體細胞的化學重編程技術；提出譜系決定因子可以替代多潛能性基因，誘導成體細胞轉變成iPS細胞，提出「蹺蹺板模型」是個普適性的改變細胞命運的模型（圖2），從新的角度解釋了細胞命運決定的理論，使我國在體細胞重編程機制研究方面也達到國際領先水平。

（3）在細胞分化轉分化、發育與疾病相關的表觀遺傳機制研究取得豐碩成果。本計劃的實施，揭示了多種細胞分化、轉分化的調控機制，並發現了多條發育及疾病相關的表觀遺傳修飾；尤其是發現促進體細胞向肝細胞轉分化的關鍵因子，產生的功能肝細胞可擴增至臨床數量級，與生物人工肝裝置結合，成功救治急性肝衰竭的模型動物並初步進入臨床研究階段（圖3），為生物人工肝的臨床應用提供了堅實可靠的基礎。

（4）構建不同物種全基因組甲基化圖譜，揭示表觀遺傳信息網路的起源與進化。通過採集高通量數據構建表觀遺傳學圖譜，揭示不同物種早期胚胎髮育過程中表觀遺傳修飾的特點和遺傳進化的規律，建立斑馬魚配子和早期胚胎單鹼基解析度全基因組圖譜，證明除了DNA序列以外，表觀遺傳信息也可以完整地遺傳到子代，引發了關於表觀遺傳信息是否對進化起驅動作用的新思考。建立了哺乳動物早期胚胎髮育中DNA甲基化圖譜（圖4），改寫長期以來關於哺乳動物早期胚胎髮育過程中，母源基因組通過被動稀釋去甲基化的錯誤認識。這些發現豐富了我們對錶觀遺傳信息網路起源與進化的認識，使我國在早期胚胎髮育表觀遺傳修飾重編程研究中處於國際領先水平。

在該計劃資助下，研究人員在國際權威期刊發表論文815篇，其中包括Nature8篇；Science2篇；Cell13篇；Nature系列38篇；Cell Stem Cell11篇；Cell Research46篇；PNAS25篇；全部論文引用總計超過1.8萬次，單篇引用最高1200餘次。30納米染色質結構等成果已入選最新版的國際主流教科書Lehninger Principles of Biochemistry（《生物化學原理》）和Fundamentals of Biochemistry（《生物化學基礎》）；申報國際國內專利37項；榮獲多項重要獎項，其中包括國家自然科學二等獎兩項、國家科技進步一等獎一項、國家科技進步二等獎四項，並有4項研究成果入選中國科學十大進展。在本計劃的支持下，我國在表觀遺傳和細胞命運決定領域出現了一批具有國際水準的優秀科學家。在本計劃實施期間，專家指導委員會成員或項目承擔人中有5人當選「中國科學院院士」。項目承擔人中有15人在承擔項目期間獲得基金委「國家傑出青年科學基金」，16人獲得基金委「優秀青年科學基金」，9人獲基金委「創新研究群體」學術帶頭人。培養出站博士後84名，畢業博士生441名，畢業碩士生255名，為我國表觀遺傳研究領域創新能力的全面提升和可持續發展提供了重要的人才保證。

評估專家組認為，該計劃實施極大提高了我國在表觀遺傳和細胞命運決定領域的研究水平，實現了從跟蹤並行到躋身世界先進行列的跨越式發展。29位參加評估的專家全部給予優秀的結束評價。

該計劃指導專家組提出，未來我國表觀遺傳研究還需要繼續拓展表觀遺傳體系對環境信號的響應及記憶、細胞核內染色質高級結構和動態變化的調控、單細胞表觀遺傳信息測定技術、表觀基因組編輯技術、表觀轉錄組等新方向的研究，繼續提升我國表觀遺傳學研究在國際科學界的地位。

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