這種肝大的病因你猜得到嗎？

患兒肝大的病因是什麼呢？又該如何進行診治呢？

作者｜兒科蠟筆小新

來源｜醫學界兒科頻道

肝臟是人體最大的消化腺體，具有代謝功能、解毒功能、分泌和排泄功能及合成功能等。肝臟參與膽汁的排泄、碳水化合物、蛋白質、脂肪、維生素、激素、水和礦物質代謝，並具有解毒、防禦和造血等功能。

小兒肝臟相對成人大，出生時新生兒肝臟約為120~130 g，占體重5%，2歲時為出生時的2倍，5歲時5倍，成年肝臟重量約為出生時的12倍。肝大，在臨床上常見，為全身性疾病的一種臨床表現，可伴有脾大，可見於感染性疾病或非感染性疾病，但有時候肝大的病因並不容易尋得。今天我們一起來看一個肝大的疑難病例：

患兒，男，1歲3月，發現肝大半年余。患兒半年前曾因「肺炎」外院住院治療，抽血查肝功示：ALT122 U/L，AST93 U/L，腹部B超示：肝稍大（右肋下3.5 cm），膽、脾未見明顯異常，予口服護肝葯治療，門診多次複查肝酶升高，3個月後複查腹部彩超示肝大達右肋下7.0 cm。至我院門診就診，查肝功示：ALT188 U/L，AST125 U/L，血糖1.91 mmol/L，肝炎全套未見異常，為進一步診治收入院。

那麼，患兒肝大的病因是什麼呢？如何進行診治呢？

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右肋下能觸及肝臟就是肝大嗎？

正常成人肝臟一般在右肋鎖骨中線上不能觸及，如果能觸及，一般提示肝大。與成人不同的是，小兒肝臟不同年齡肝大的標準不盡相同，因此不能說肋下觸及肝臟就是肝大。

國內描述肝大與否，通常是指右鎖骨中線上，右肋緣下，至肝臟下緣的長度來判斷肝臟大小。初生兒至1周歲全部可觸及，大部分為2~3 cm；3歲以內1~2 cm；3~7歲半數不能觸及，觸及者可在1 cm以內；7歲以上，肝臟在肋弓以內，不能觸及，但可在劍突下觸及。超過上述界限，則可認為肝大。

病例中患兒首次就診肝肋下3.5 cm，3個月後肝達到右肋下7.0 cm，顯然肝大。但是，肝在右肋下超過上述界限就是肝大嗎？多數是，但應排除一些特殊情況，如胸廓畸形、肺部疾病（如肺氣腫）、右側氣胸或胸腔積液所致的膈肌和肝臟下移，這時候可在右肋下觸及，但未必肝大。因此，如考慮上述疾病，應注意檢查肝上界和測量肝臟實際大小。

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肝大合併低血糖提示什麼？

由於患兒門診查血糖1.9 mmol/L，入院後複查末梢血糖2.8 mmol/L，但這麼低的血糖情況下，患兒並沒有精神萎靡、反應遲鈍、面色蒼白、乏力、手抖、出冷汗和抽搐等低血糖等臨床表現，反而還很精神。這種不符合常理的臨床表現，提示患兒可能長期低血糖耐受了。

兒童低血糖原因非常複雜，包括升糖激素不足、降糖激素過多（胰島素異常分泌）和各種先天性遺傳代謝缺陷病等情況。人體在低血糖的時候，會通過調節使得升糖激素分泌增多，降糖激素分泌抑制，促進糖原分解或非糖物質轉化為糖來供能。人體利用能量的順序是糖——脂肪——蛋白質。所以，在低血糖時，首先促進糖原等轉化，同時也會促進脂肪產生酮體供能，極端情況下蛋白質也會分解。

因此，粗略判斷代謝障礙的位置，可以通過低血糖時，生化表現來定位是哪裡出現問題。

例如：低血糖時，出現高乳酸，酮體增高，血氨正常，那麼糖代謝障礙可能性大；如果低血糖時，酮體低（本來低血糖時，脂肪應該分解產生酮體來供能），那麼這時候提示可能為脂肪代謝障礙所致的低血糖（當然胰島素產生過多也有可能）；如果低血糖時，高乳酸，高酮體，同時血氨增高明顯，伴有代謝性酸中毒，要麼是代謝缺陷導致內環境紊亂，導致三大物質代謝異常，要麼是氨基酸/蛋白質代謝障礙所致。

患兒低血糖時，乳酸增高明顯，出現高陰離子間隙性代謝性酸中毒。那麼，這意味著什麼呢？首先要知道，什麼是陰離子間隙（AG）。AG是指血漿中未測定的陰離子與未測定的陽離子濃度間的差值。根據定義可推出，AG可根據血漿中常規可測定的陽離子（Na+）與常規測定的陰離子（Cl-和HCO3-）的差值算出。換句話說，AG通常指未常規測定的陰離子，比如乳酸、酮體等有機酸。

圖一：患兒發生低血糖時，出現高AG代酸及高乳酸血症

圖二：予維持血糖後低血糖、高乳酸及代謝性酸中毒均迅速糾正

根據患兒血氣，可以初步斷定患兒低血糖時代謝性酸中毒的「酸」可能來自「乳酸」。而且，在給予維持血糖後，這種酸中毒可以較快糾正。那麼，根據上述推斷，我們初步判定，患兒可能為糖代謝缺陷。

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下一步應做什麼檢查？

我們知道，成人低血糖病因較少，常見包括空腹過久、使用過量降糖葯、胰島素使用過量等。而對於兒童，低血糖的病因卻非常複雜，有幾十種至上百種疾病可導致兒童出現低血糖。儘管兒童低血糖病因複雜，但並非無規可循，如果能在低血糖時了解人體激素和生化代謝情況，可以初步判斷低血糖發生的病因。因此，臨床上可在密切監測的條件下禁食激發出低血糖狀態，從而立即抽血化驗各種中間代謝產物和激素水平，我們姑且稱之為「飢餓試驗」。

當達到「低血糖」標準抽血之後，可以注射胰高血糖素，其一可以糾正低血糖，減少低血糖對機體的傷害，其二可以通過注射胰高血糖素來了解該激素對血糖的提高作用，從而間接了解機體在低血糖時機體的血糖動員和轉化能力。基於此，我們給患兒做飢餓試驗+胰高血糖素試驗，結果如下：

患兒07:00開始禁食，禁食時血糖為5.7 mmol/L，2小時後血糖下降至3.7 mmol/L，3小時後的10:00患兒血糖更是迅速下降至1.9 mmol/L，血糖下降的速度令人猝不及防。

通常，在禁食試驗開始前，我們會評估患兒可能需要的禁食時間，避免禁食時間過長發生危險，也避免需要很長的禁食仍達不到低血糖的標準從而試驗失敗。根據患兒年齡、耐受程度及病情來確定禁食時間。如＜6個月最長禁食時間為8小時，6~8個月為12小時，8~12個月患兒為16小時。通常情況下，普通空腹就診就能出現低血糖的患兒，耐受飢餓時間比較短。

患兒在飢餓3小時後即出現低血糖，提示糖原儲備不足；並且在給予胰高血糖素注射後50分鐘，血糖仍無明顯上升，這提示血糖動員能力不足。胰高血糖素試驗陽性反應表現為注射胰高血糖素後血糖增加至少1.7 mmol/L，提示肝臟不僅貯存糖原，而且可正常動員肝糖原；無反應者提示肝糖原累積病或營養不良致肝糖原貯存不足。

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肝大、低血糖的原因是？

第二天，禁食試驗時的激素水平結果回報，升糖激素在低血糖時分泌大致正常，而胰島素分泌受抑制，這符合低血糖時人體正常的激素反應。據此可以初步判定患兒激素分泌大體正常。

圖三：患兒低血糖條件下激素分泌大致正常

患兒存在明顯肝酶升高、肝大、飢餓試驗及胰高血糖素試驗提示肝糖原儲存和動員不足，據此推斷患兒為肝糖原累積病可能性大，後來的基因診斷證實了我們的判斷。

圖四：GSDIa基因分析顯示，患兒存在已知致病突變

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什麼是肝糖原累積病？

糖原累積病（Glycogen Storage Disease ，GSD）是一組由於先天性酶缺陷導致的糖代謝障礙。目前根據所缺乏的酶不同，將GSD分為12型。I、III、IV、VI、IX型等以肝臟病變為主，稱為肝糖原累積病（LGSD），LGSD臨床表現為肝大、低血糖、高乳酸血症、高脂血症等。

糖原累積病I型（GSD I）由葡萄糖-6-磷酸系統（G6Pase）缺陷所致，是GSD中最早發現最常見的一個亞型，發病率約為1/100,000,約佔GSD的25%。GSD1是一組常染色體隱性遺傳的糖原代謝障礙性疾病，臨床表現為肝大、空腹血糖、乳酸性酸中毒、高血脂、高尿酸血症、骨質破壞、生長發育障礙、出血傾向、免疫力低下等。

GSDIa儘管屬於遺傳病，但通過干預可以達到使得患兒跟正常兒童幾乎一樣的生長發育，而且隨著年齡的增長患兒對低血糖的耐受能力會越來越好。通過飲食療法來預防反覆低血糖並減少糖原累積是本病的主要治療方法，具體方法為：少量多餐餵養，多進食高蛋白、低脂肪、富含維生素、避免高嘌呤飲食，少吃濃縮甜食、糕點及果汁等食物，兩餐之間輔以生玉米澱粉餵養來預防出現低血糖。

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