Oddi括約肌功能障礙的診治進展

Oddi括約肌功能障礙（SOD）是一種功能性胃腸病，由Oddi括約肌狹窄或運動障礙引起，主要表現為腹痛、肝功能異常和反覆發作的特發性急性胰腺炎等。SOD多見於膽囊切除術後患者，說明膽囊功能缺失可能在SOD的發病中起關鍵作用。

近年SOD的發病率逐漸上升，膽囊切除術後患者的SOD發病率為10％～20％，其中女性患者佔90％。由於臨床醫師對SOD缺乏充分認識和足夠重視，常延誤診斷，導致患者反覆就醫。隨著各種檢查技術和治療方案的不斷發展，SOD的診斷標準、檢查手段和治療方案更趨成熟。本文就SOD的診治進展作一綜述。

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一、SOD的羅馬Ⅳ診斷標準

SOD最常見的典型臨床癥狀為上腹部和（或）右上四分之一象限腹痛，除外明顯器質性病變，需與其他可引起上腹痛的功能性胃腸病相鑒別。SOD的診斷標準、臨床評估原則與一般功能性胃腸病不同，目前最新的羅馬Ⅳ標準認為，患者必須有發作性上腹部和（或）右上四分之一象限腹痛，同時具備以下所有條件：

疼痛逐漸加重至穩定水平，持續至少30min或更長；

發作間歇期不定（非每日發作）；

疼痛嚴重影響患者的日常活動或迫使患者急診；

疼痛與排便的相關性＜20％；

體位改變或抑酸劑對疼痛緩解不明顯（＜20％）。

此外，具備以下一項或多項特點可支持SOD診斷：

伴有噁心嘔吐；

疼痛放射至背部和（或）右肩胛下區；

半夜痛醒。

與羅馬Ⅲ標準相比，羅馬Ⅳ標準強調排便、改變體位或抑酸劑有可能緩解腹痛，但效果不明顯。

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二、SOD的分型及其診斷標準

根據Oddi括約肌動力異常部位，SOD可分為膽管SOD和胰管SOD兩種類型。雖然膽囊存在的患者亦可出現Oddi括約肌動力異常，但相關研究非常少見。本文的膽管SOD主要指膽囊切除後的SOD。

1．膽管SOD

臨床可表現為典型的膽源性疼痛、肝酶升高、膽管擴張和膽管排空延遲等。許多患者在膽囊切除術後可出現間歇發作性或持續性腹痛，尤其是典型膽源性疼痛，排除結石等其他可能病變後，應考慮膽管SOD。與羅馬Ⅲ標準相比，羅馬Ⅳ標準強調膽管SOD的診斷需至少出現肝酶升高或膽管擴張，以及無膽管結石或其他結構異常。羅馬Ⅳ標準還將羅馬Ⅲ標準中澱粉酶／脂肪酶正常這一診斷標準項改為了支持條件，同時增加了括約肌壓力測量異常和肝膽核素顯像（HBS）兩條支持條件。

羅馬Ⅲ標準中膽管SOD分為3型。Ⅰ型具有膽源性疼痛、膽管擴張和肝功能異常；Ⅱ型表現為膽源性疼痛、膽管擴張或肝功能異常；Ⅲ型僅表現為膽源性疼痛。羅馬Ⅳ標準認為許多Ⅰ型患者存在器質性狹窄，且膽管括約肌切開對其有效。EPISOD試驗結果顯示，Ⅲ型患者對括約肌切開的反應與對照組無明顯差異。因此，羅馬Ⅳ標準建議不再繼續使用Ⅲ型SOD這一術語，對膽囊切除術後腹痛伴肝酶或胰酶升高的患者（羅馬Ⅲ的Ⅱ型SOD）建議使用「可疑SOD」。

2．胰管SOD

胰管SOD可導致胰源性疼痛和胰腺炎。有研究發現，特發性胰腺炎患者的胰管括約肌壓力升高。Wilcox發現約50％接受括約肌切開治療的患者複發胰腺炎。因此，胰管SOD與特發性胰腺炎之間的關係仍不明確。羅馬Ⅳ認為胰管SOD診斷需同時具備以下所有條件：

胰腺炎反覆發作[典型的腹痛伴澱粉酶或脂肪酶升高＞正常值上限3倍和（或）有急性胰腺炎的影像學證據]；

排除其他病因導致的胰腺炎；

超聲內鏡（EUS）檢查陰性；

括約肌測壓異常。

胰管SOD亦分為3型，Ⅰ型具有胰源性疼痛、胰管擴張和血胰酶異常；Ⅱ型出現胰源性疼痛、胰管擴張或血胰酶異常；Ⅲ型僅胰源性疼痛。

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三、SOD的檢查方法

1．非侵入性檢查方法

超聲檢查：可排除管道內結石、測量膽總管和胰管直徑，但不能反映括約肌功能。正常空腹狀態下，注射胰泌素後胰管擴張，超聲檢查可動態觀察胰管變化，反映括約肌功能。Hall等報道，該法的敏感性和特異性分別為21％～88％、82％～100％，但易受腸道氣體的影響，檢查效果欠佳。

磁共振胰膽管造影（MRCP）：該法是觀察膽管和胰管造影最佳的非侵入性方法，可鑒別結石、腫瘤或其他可致膽系梗阻且可模擬SOD的病變。MRCP已很大程度上取代了ERCP對膽管系統的檢測，未來有望取代定量膽管核素掃描對功能性膽源性腹痛患者的評估。胰泌素激發核磁共振胰管顯影試驗測量膽胰管內徑的同時，還可觀察膽管和胰管的動態變化，尤其適合有ERCP禁忌或失敗患者，對可疑Ⅲ型SOD患者括約肌測壓異常的預測不敏感，但對可疑Ⅱ型SOD患者的診斷較準確，並可預測能從內鏡下括約肌切開術（EST）獲得較好療效的患者。

HBS：主要適用於膽管SOD患者，對有膽管擴張、膽管梗阻位置較高者的敏感性較高，還可評估膽汁排入十二指腸的速度，尋找引起梗阻的原因。Corazziari等報道以測壓法作為參考標準時，HBS的特異性至少達90％，但敏感性不穩定。Cicala等發現HBS測量核素從肝門到十二指腸的時間可預測Ⅰ和Ⅱ型SOD患者EST治療的結局。但HBS目前尚未廣泛應用於臨床，仍需更多研究進一步證實。

嗎啡-新斯的明激發試驗：經肌內注射10mg嗎啡和新斯的明1mg，引起Oddi括約肌痙攣性疼痛和胰腺外分泌增加，SOD患者會出現典型上腹痛。若患者出現腹痛、肝酶或胰酶升高任一項，則為陽性。但該法的敏感性和特異性不高，臨床已很少使用。

2．侵入性檢查方法

EUS：EUS是鑒別膽管結石和乳頭狀隆起病變的最佳方法。EUS診斷肝外膽管梗阻病因的準確性與MRCP相當，優於腹部超聲。結合胰泌素激發試驗可動態測量膽管和胰管內徑變化，了解括約肌收縮功能。但EUS是有創操作，一般不推薦作為首選檢查，且其檢測效果還有待評估。

ERCP：可提供精確的膽管和胰管影像，排除Oddi括約肌是否結構異常以及炎症等病理改變，還可測量膽胰管內徑，區分SOD類型。但ERCP操作複雜，且檢查結果易受操作者水平的影響，還有導致胰腺炎的風險。因此，對沒有證據表明可能存在膽管梗阻的患者，不推薦ERCP。此外，膽管梗阻患者需行括約肌測壓或內鏡治療時，也可不行ERCP。

Oddi括約肌測壓（SOM）：以往認為SOM為診斷SOD的金標準，並可預測能從EST治療獲益的患者。SOM能間接反映括約肌功能，但測量過程中獲得的時間壓力孤立點不能動態反映括約肌的收縮特性。有研究發現，在最後確診為Ⅰ型SOD的患者中，13％～40％行SOM無法明確診斷；且SOM會使醫源性胰腺炎發病風險上升至30％。有報道表明，Ⅰ型SOD患者可直接行EST治療而無需行SOM，建議對可疑Ⅱ型SOD患者行SOM，可預測EST的效果。EPISOD試驗發現，EST治療Ⅲ型SOD患者的療效不優於對照組，SOM結果對治療反應無預測價值，因此對該型患者不再推薦。現已不再認為SOM是診斷SOD的金標準。

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四、SOD的治療

1．藥物治療

首選的治療藥物包括硝酸酯類藥物（單硝酸異山梨酯、硝酸甘油）、鈣拮抗劑（硝苯地平）、磷酸二酯酶5抑製劑（伐地那非）、曲美布汀、東莨菪鹼、丁基溴、奧曲肽等，可降低括約肌的初壓。加貝酯、烏司他丁、H2拮抗劑可抑制括約肌收縮。部分抗抑鬱葯對SOD有一定療效，其中阿米替林最常用，但需進行滴定。度洛西汀對可疑SOD患者的疼痛有效，但因不良事件而被限制使用。硝苯地平、硝酸甘油聯合抗抑鬱葯治療膽管SOD 3～6個月後若癥狀無緩解，可考慮行EST。Vitton等發現，曲美布汀和硝酸鹽治療能使77％可疑SOD患者避免行EST。進一步的長期隨訪研究發現，曲美布汀的療效與EST無明顯差異。隨著研究的深入，通過調節胃腸道神經激素途徑的新型靶向藥物有望用於SOD的治療。

2．內鏡治療

EST：EST對膽管SOD的療效因分型而異。有報道顯示EST治療可緩解90％Ⅰ型和70％Ⅱ型患者的疼痛，但對Ⅲ型患者可能有害。EPISOD試驗亦證實Ⅲ型患者接受EST治療不會獲益，但Ⅰ型和Ⅱ型患者存在不確定性，需更多研究來驗證。Ⅰ型SOD患者多為器質性狹窄而非功能性改變，羅馬Ⅳ建議當存在明確括約肌梗阻證據時，應直接行EST而不用行測壓。Sugawa等發現EST治療伴或不伴膽管結石的乳頭狹窄（Ⅰ型）患者安全有效。對Ⅱ型患者是否行EST存在爭議。Geenen等證實，對括約肌基礎壓高的Ⅱ型患者，EST的長期療效較好。對疼痛或膽管擴張同時反覆出現肝功能異常的患者（Ⅱ型）經驗性行EST治療可能獲益，但可能誘發胰腺炎。Cotton等發現，EST對Ⅲ型SOD患者的療效與對照組無明顯差異，無論測壓結果如何，EST的長期療效均不理想，且併發症發生率較高。EPISOD試驗長期隨訪的結果進一步證實EST對Ⅲ型患者的療效並不優於對照組，甚至按照某些特定標準，對照組部分患者的療效優於EST，這可能與括約肌切開導致膽汁自由流動而改變了十二指腸反應有關。

EST治療胰管SOD患者的有效率為50％～80％。有研究表明，膽管和胰管括約肌同時切開能有效減緩胰管SOD患者急性胰腺炎的複發進程。Coté等發現，膽管括約肌切開多數情況下可降低胰管括約肌壓力，但膽管和胰管括約肌同時切開的療效並不優於僅切開膽管括約肌。未來還需更多研究來評估EST治療胰管SOD的療效。

EST有出血、穿孔、狹窄、胰腺炎等併發症。出血合併穿孔的概率約為1％，晚期出現狹窄的風險較高。

內鏡下局部注射內毒毒素（BTX）：Wehrmann等給予15例胰管SOD患者注射BTX 3個月，80％的患者未複發胰腺炎，且無不良反應發生，術後4～8個月，11例患者癥狀複發，給予EST後，癥狀長期緩解。Wehrmann等的另一項研究中，22例Ⅲ型膽管SOD患者注射BTX後，12例癥狀緩解，但其中11例腹痛複發，給予EST後癥狀均可緩解；其餘10例疼痛未能緩解，再接受EST治療後，僅2例癥狀緩解。因此，括約肌內注射BTX治療的效果仍不確定。目前局部注射BTX主要用來篩選可能對EST治療有較好反應的SOD患者，進而進行個體化治療。

內鏡下支架引流：EST術前預防性胰管內置入支架可降低術後並發胰腺炎的風險；同時，還能減輕胰腺炎的嚴重程度。有報道表明，在測壓正常的可疑SOD患者胰管內留置支架可降低ERCP術後胰腺炎的發病率。但一項研究表明，即使在可疑SOD患者胰管內置放支架，ERCP術後胰腺炎的發病率依然很高。因此，內鏡下支架引流的療效還有待評估。

3. 外科手術

外科手術主要用於內鏡治療失敗的患者，其經典方法為十二指腸括約肌成形術。Morgan等發現篩選後的SOD患者行括約肌成形術能獲得較好的長期療效，且併發症發生率低；對接受過胃腸手術的SOD患者的療效更好，而對年輕和慢性胰腺炎患者療效不佳。Roberts等的研究得出了相似的結論。但外科手術有創傷大、恢復慢且費用較高的缺點，近年已被內鏡治療逐漸替代。

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五、結語

隨著對SOD的深入研究，其診斷標準不斷被修訂、完善，但目前仍缺乏金標準。因此，還需行更多研究來評估檢查方法的效果。由於侵入性治療存在不確定性和一定風險，藥物治療仍是目前SOD治療首選。然而，現有藥物對SOD缺乏特異性，療效和不良反應尚未完全清楚，需大量試驗進一步評估療效和安全性。內鏡治療適用於梗阻較嚴重的患者，對梗阻程度較輕的患者，應充分評估療效和風險後，再根據情況謹慎選擇。外科治療主要用於內鏡治療失敗的患者。總之，SOD的診斷和治療方法仍有諸多不足，但隨著對SOD發病機制認識的深入以及診斷方法的不斷完善，SOD將會得到重視和更好地處理。

來源：胃腸病學. 2017, 22(8):494-497

作者：田真壹　庄曉君　陳旻湖　熊理守（中山大學附屬第一醫院消化內科）

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