同濟大學實現人類首次肺臟再生！中國完成第一例成體肺幹細胞移植，兩患者癥狀明顯改善

病痛常常使人們放棄一些生活的追求做出一些妥協，肢體的缺陷使人被迫放棄運動，皮膚的敏感可能需要惜別明媚的陽光，但一些惡毒的疾病比如肺病，總讓人避無可避，因為沒有人可以放棄呼吸。

對於一些慢性肺病，傳統的藥物無法使肺器官恢復原狀，只能減緩其纖維化的速度，而這些傷害都是不可逆的，如慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD，下文簡稱「慢阻肺」）。這種疾病被認為是全世界最痛苦的疾病之一，想像一下，你在游泳憋氣，在水下1分鐘會是什麼感覺？可是有每100人中就有6個人，每天就如同在水下掙扎呼吸。

如今，這些肺病患者終於迎來了新的希望！在左為教授的帶領下，來自同濟大學的研究團隊在肺幹細胞移植人體臨床實驗上做出重大突破，這也是世界第一例成體肺幹細胞移植。

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圖丨左為教授與妻子張婷

比傳統肺移植更安全高效的肺幹細胞移植

在此次實驗中，研究團隊成功在患者肺部支氣管上皮分離出 SOX9+ 陽性的肺臟幹細胞並將其應用於臨床實驗中，術後 3-12 個月，患者肺功能有效改善且保持良好。該研究發表於《Protein & Cell》雜誌上。

在傳統的治療中，上文提到的慢阻肺只能通過吸入支氣管擴張葯和皮質類固醇進行治療，有些患者甚至需要長期供氧，肺臟移植是唯一可以「一勞永逸」的終極希望。

肺臟是人體最複雜的器官，數十種不同細胞的協同工作保證了正常功能的進行。而正是由於其複雜的結構，增加了臨床病症診斷的難度，因而一經確診，肺病往往已經產生不可逆的傷害（至少已喪失50%的功能）。

在一般的肺移植手術，患者經常面臨著極高的風險。畢竟，在眾多器官移植中，肺移植手術屬於最複雜、高難的一類：手術允許的冷缺血時間短；大部分臟器暴露在空氣中，感染問題突出，易引起敗血症。但左為教授團隊成功實施的肺幹細胞移植通過纖維支氣管鏡即可無創移植，患者入院觀察3天就出院了，無需像肺移植那樣進行開胸，這樣就大大避開了上述的這些風險。

同時，異體移植常伴隨著非常強烈的免疫排斥反應，甚至可能危及生命。與異體肺移植相比，肺幹細胞移植這種自體幹細胞移植的優勢還在於基本不會激發免疫排斥。

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所以，該研究不僅可以幫助慢性肺病患者維持正常生活需求，延續生命，今後或許有可能應用於肺癌切除後肺的重建。它也標誌著再生醫學在臨床應用上的巨大希望，更多不同疾病的患者將受益於此。

慢阻肺「新救星」

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生命依賴於呼吸，而呼吸的重要器官就是肺。如今，人們最關心的健康話題就少不了肺癌，到2017年，中國肺癌發病率已經上升到80萬例，死亡人數已達到70萬例，約佔全國癌症死亡人數的四分之一。但是，慢阻肺作為慢性肺病也非常值得重視，它的致死率與致殘率均高於肺癌。有數據顯示，中國鄉鎮地區，該病是第四大主要死因，而在城市地區，慢阻肺是第三大主要死因。

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圖丨慢阻肺全球致死率分布圖

在美國，慢阻肺患者的數目同樣觸目驚心，以兩種常見的慢阻肺為例，2012年，特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的發病患者數約為20萬，而慢阻肺則表現的更為普遍，目前美國患有該疾病的患者超過3000萬，而它也正在成為世界範圍內致殘和致死的重要原因，預計2030年將成為全世界第三位主要死因。

慢性阻塞性肺病：亦可稱為慢性阻塞性肺炎（COLD）或慢性阻塞性呼吸道疾病（COAD），常簡稱為慢阻肺，主要表現為持續性的氣流受限，病情會隨著時間推移而加重。

特發性肺纖維化：又稱隱源性纖維化肺泡炎，瀰漫性纖維化肺泡炎，是一種無明顯原因的，進行性的肺纖維化。肺間質的廣泛纖維化形成而肺組織增厚，造成不可逆轉地喪失肺組織氧氣交換的能力。

因此，此次研究所帶來巨大的希望是不言而喻的。肺幹細胞移植成為逆轉敗局的又一可能，但移植的肺幹細胞又從哪而來呢？

人體內每天都在經歷著細胞的增殖和凋亡，而幹細胞，就是「細胞庫」的源頭。幹細胞是一種未充分分化、具有再生各種組織器官的潛在功能的細胞。根據發育過程和分布可分為胚胎幹細胞（embryonic stem cell）和成體幹細胞（adult stem cell）。

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成體幹細胞，也稱成人幹細胞，存在於成人體內特定的組織中，具有由干原細胞形成先驅細胞，分化成具特定功能細胞的能力，用以維持組織和器官生長、衰退的動態平衡。

相比胚胎幹細胞，成體幹細胞對於患者來說更為易得方便，並且正如上文提到的，自體幹細胞誘導分化的器官可以使患者有效避免免疫排斥反應。

由左為教授帶領的團隊以此為實驗思路，通過支氣管鏡檢的方法，從人類肺部支氣管上皮刷取細胞，從中篩選出 SOX9 陽性的肺臟幹細胞（Sox9是這類幹細胞的蛋白標誌物）。為了驗證肺臟幹細胞的再植修復能力，研究者將標記了GFP熒光蛋白的肺臟幹細胞移植到小鼠受損的肺臟內，三周後，小鼠的肺臟變得十分健康－人類肺細胞大面積整合到小鼠的肺內，形成了「人-鼠嵌合肺」－小鼠的肺臟「重生」了。

不僅如此，在細胞移植的過程中輔以抗纖維化藥物吡非尼酮（Pirfenidone），抑制TGF－β信號通路，也會進一步提升移植效率。

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人類正在將「種子」變成「果實」

基於良好的初期動物實驗結果，左為教授團隊聯合附屬東方醫院、第三軍醫大學附屬西南醫院開展全球首個基於成體幹細胞的肺臟再生臨床試驗，初期招募了10名患者。研究者首先從患者支氣管無損刷取出一些帶有細胞的黏液，在體外完成篩選、擴增，再次將這些幹細胞用纖維支氣管鏡無創移植回患者的病灶部位。

本研究論文對兩名支氣管擴張患者的癥狀進行了描述，自體幹細胞移植後，經過3-6個月的增殖、遷移和分化，幹細胞逐漸形成了新的肺泡和支氣管結構，完成了對損傷組織的修復替代。移植一年之後兩位患者均自述咳嗽、咳痰和氣喘等癥狀出現改善。

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這一技術體系的建立，不僅是很多患者的希望，同時也為健康人群提供了選擇的餘地。

左為教授的合作夥伴之一，來自附屬東方醫院的任濤主任對肺臟幹細胞的臨床廣泛應用前景信心滿滿：「目前我國各種肺部疾病正處於高髮狀態。肺部組織一旦被破壞發生纖維化，病情往往持續進展且無法逆轉，除了全肺移植之外，肺臟幹細胞移植是患者最後的希望所在，我們肩上的責任很大。同時，我們也呼籲把健康人群和疾病早期患者的肺臟幹細胞存儲提上日程。」

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2016年，由左為教授和任濤教授共同主導的「人自體支氣管基底層細胞（肺臟幹細胞）移植治療間質性肺病臨床研究」通過專家組評審，成為我國8家幹細胞臨床研究項目之一，正式從基礎研究轉入臨床治療研究階段，迄今已有20多名患有肺纖維化、肺氣腫等肺臟疾病病人接受治療。

對於人類來說，成體幹細胞就像是進化長河中一粒粒遺珠，是自然贈予人類「重生」的種子。

而此次成體肺幹細胞移植的成功意味著人類有能力將「希望」的種子變成現實的「果實」，隨著臨床試驗的進一步展開及深入，終有一日，每名患者都可以陽光下，盡情肆意的呼吸。

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