振奮人心！斯坦福免疫大牛開發的新型癌症疫苗讓90隻小鼠全部顯示無癌！現已進入臨床試驗階段

今天是2017年2月3日

農曆十二月十八

醫麥客：快速且相對廉價的癌症治療方法

2017年2月3日/醫麥客 eMedClub/--近日，腫瘤免疫治療領域再次迎來一則重磅消息。來自斯坦福大學醫學院的研究人員將微量 (一微克是百萬分之一克)的兩種免疫刺激劑直接注射到90隻小鼠的實體瘤中，有效的消除了87隻小鼠體內所有的癌症痕迹！甚至包括遠端未經處理的轉移病灶！而另外3隻腫瘤複發的小鼠，在經過第二次的治療後，腫瘤也都再次開始消退！所涉及的腫瘤類型包括淋巴瘤、乳腺癌、結腸癌以及黑色素瘤等多種癌症。而且，這種局部應用少量的藥物可以作為一種快速且相對廉價的癌症治療方法。

圖片來源 Sci.Transl. Med

更值得高興的是，目前，相關的臨床試驗已經在開展中，研究人員將招募15名低級別惡性淋巴瘤患者。如果試驗成功，那麼這種治療方法或許對多種腫瘤類型都是有效的。這一突破性研究於2018年1月31日發表在權威學術期刊《Science Translational Medicine》上。

Ronald Levy (左) 和 IditSagiv-Barfi(右)(圖片來源斯坦福醫學院)

其中，論文的資深作者Ronald Levy是癌症免疫療法領域的先驅，他實驗室中的研究導致了第一個被批准用於人類抗癌治療的單克隆抗體—利妥昔單抗的誕生。Idit Sagiv-Barfi是本文的第一作者。

眾所周知，目前抗癌的大趨勢是基於刺激人全身免疫系統的免疫療法，其中最具代表性的包括PD-1/L1檢查點抑製劑以及2017年剛剛獲批用於治療白血病和淋巴瘤的CAR-T細胞療法。雖然這些方法大都很成功，為眾多癌症患者帶來了生存的希望。但與之相匹配的還有難以處理的副作用、高成本以及冗長的準備或治療時間。

另外，癌症通常存在於一種奇怪的免疫系統中。一般情況下，像T細胞這樣的免疫細胞能夠識別癌細胞中出現的異常蛋白，並滲透到腫瘤中發揮殺傷作用。然而，隨著腫瘤的生長，其會通過各種各樣的方式來束縛住T細胞的「手腳」，

但不同於針對特定靶抗原的「定製」抗癌療法，在此次研究中，科學家們採用的是另一種「非定製」的方法，即原位接種疫苗(in situ vaccination)。通過將免疫增強劑局部注射到腫瘤的一個部位，從而觸發局部的T細胞免疫應答，最後實現在全身的抗癌效應。

在原位接種CpG與抗OX40抗體治癒了小鼠的局部和遠端腫瘤(圖片來源Sci.Transl. Med)

為了篩選出擁有最佳抗癌能力、可激活免疫細胞的抗體分子。首先，研究人員將相同的同系腫瘤移植到了小鼠體內的兩個不同部位，以此誘發腫瘤。然後向其中一個腫瘤注射實驗藥劑，並通過遠端未經治療的腫瘤消退情況來檢測免疫應答。最終，在20種分子中，CpG的寡核苷酸短DNA片段- TLR9和抗OX40抗體的組合提供了最令人印象深刻的結果。

CpG誘導CD4 T細胞中OX40的表達(圖片來源 Sci.Transl. Med)

其中TLR是識別病原體分子模式的先天免疫系統的組成部分，注射到小鼠或人腫瘤中的低劑量CpG會誘導微環境中CD4 + T細胞上的OX40表達。然後，激動性抗OX40抗體可以觸發T細胞免疫應答且其對注射的腫瘤的抗原是特異性的。

在原位接種CpG與抗OX40抗體治療小鼠乳腺癌(圖片來源Sci. Transl. Med)

令人驚喜的是，研究人員將這對分子組合共同注射到到10隻乳腺癌小鼠的一個腫瘤部位(小鼠體內兩處腫瘤)，結果發現，所有小鼠接受注射的腫瘤消退的同時，另一處腫瘤也開始消退。而且該研究結果同樣適用於結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型。顯然，TLR配體和抗OX40抗體的這種組合可以治癒多種類型的癌症並防止自發的基因驅動的癌症。

基於這項臨床前研究，研究人員將招募15名低級別惡性淋巴瘤患者進行初步臨床試驗。如果成功的話，Levy認為這種方法或能用於多種腫瘤類型。他設想，未來的臨床醫生或許可以在手術切除腫瘤之前將這兩種藥物注射到患者的實體瘤中，以防止由於未識別到的轉移或殘存的癌細胞引起癌症複發，甚至能夠阻止由於BRCA1和2等基因突變的未來腫瘤發展。此外，Levy還表示，只要這種治療藥劑被免疫系統滲透了，就不會限制我們可能治療的腫瘤類型。

參考出處：

DOI: 10.1126/scitranslmed.aan4488

https://med.stanford.edu/news/all-news/2018/01/cancer-vaccine-eliminates-tumors-in-mice.html

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