無法泯然於眾，只因天生不凡

編者按

1月23日，Fulgent福君基因微信公眾號發布王開宇博士原創文章《「年度最暖心」故事，也許本不必發生……》，獲得了極高的關注度與大範圍討論。

「年度最暖心」故事，也許本來不必發生……

從文章一系列留言中，我們欣喜的感受到百家爭鳴的況味。來自不同角度的思考與觀點的碰撞已經遠遠超出影片帶來的話題本身。而就學術界而言，沒有爭議，技術就不會前進。

作為一個充滿溫情的科技公眾號，Fulgent福君基因致力於關注技術進步所能夠給人們帶來的真正福祉。因此，包容與求真是我們的基本態度。

因此我們特約在文末留言中「潑冷水」的沈珺博士，將她的觀點系統闡述，並全文發布。

最後，隆重給大家介紹一下本文作者：

沈珺/ 博士 FACMG

美國醫學遺傳和遺傳組學會認證臨床分子遺傳學專家，哈佛醫學院助理教授博士生導師，遺傳性耳聾中心執委，附屬布萊根婦女醫院細胞基因組實驗室副主任

文章初看以為是對最近在國內公映的美國影片《奇蹟男孩》的影評。這部影片根據R. J. Palacio（筆名）的暢銷小說《奇蹟》改編製作而成。影片和小說的小主人公Auggie是一個由於遺傳性先天出生缺陷導致顏面畸形的初次上小學五年級的10歲男孩。他經歷過27次手術才得以自由呼吸、看得見和不用助聽器能聽見，可以算是學校里最堅強的孩子。在家庭（父母和姐姐）、老師和同學的支持和關愛下，與眾不同的他奇蹟般地激勵和影響著身邊的人。影片的中Julia Roberts飾演的母親是最值得致敬的，因為這位偉大的母親「對任何事物都永不放棄，尤其是對Auggie」。不僅母不嫌子丑，任何有包容心愿意結識外貌不同的朋友的人的都不會。影片的主旨是宣揚包容和善意，「當必須在正確和仁愛之間作出選擇，選擇仁愛」。因此本片敘述的故事獲得了「年度最暖心」的佳譽。

可為何文章希望「年度最暖心」故事「不必發生」呢？看完全文才意識到，因為影片中Auggie的與眾不同歸咎於先天性遺傳缺陷，更確切的說，是基因變異導致的Treacher Collins綜合征。進而作者提到了攜帶者篩查，認為如果父母能提前查出基因問題，也許能避免生育有遺傳性出生缺陷的孩子，使這個故事不發生。

攜帶者篩查與生育規劃相結合，確實能預防許多嚴重致殘致畸無法醫治影響生活質量的隱性疾病。然而以《奇蹟男孩》中的Treacher Collins綜合征為例來說明攜帶者篩查的意義卻不恰當。

首先，攜帶者篩查一般篩查健康育齡男女雙方隱性致病基因變異的攜帶情況。遺傳模式大體分隱性和顯性。有人可能會誤以為遺傳病患者的父親或母親一定也是患者，這和顯性遺傳模式相符。但有一些遺傳知識就能理解，在隱性遺傳的模式下，遺傳病患者的父母均是雜合攜帶者，父母本人健康，但子女有1/4的可能患病。這又可能帶來一個錯覺，認為遺傳病患兒如果父母均健康，必然是由於隱性遺傳。其實不然，因為如果患兒是顯性遺傳基因發生新生致病變異造成的，父母也可以是健康的。對於Treacher Collins綜合征而言，頜骨顏面發育不全的表型主要以顯性遺傳方式體現，60%是新發致病變異引起的，而40%是遺傳自患病的父母。但即使一家人有相同致病變異，表型嚴重程度也可能有很大差異。有些患病的父母只有很輕微的面容缺陷，不仔細觀察不一定能識別。只有非常少的一部分患者（～1%）是由於隱性遺傳。雖然《奇蹟男孩》中姐姐VIA的台詞提示Auggie的疾病是遺傳性的，用「中獎了」作為比喻，這並不證明Auggie的病一定是隱性遺傳。只有對Auggie做基因診斷，找到致病變異後再用父母樣品做檢測加以驗證，才能確定致病機制和遺傳模式。

其次，即使Auggie的病的確是由POLR1C缺陷造成的隱性Treacher Collins綜合征，父母做攜帶者篩查的意義也不大。因為這種情況極其罕見。Treacher Collins綜合征的患病率約萬分之一到五萬分之一。其中隱性只佔1%。而且攜帶者篩查不一定能測通所有致病基因和找到所有類型的致病變異。所以，攜帶者篩查查出父母均是隱性Treacher Collins綜合征POLR1C致病變異陽性的幾率很低。篩查結果對生育患Treacher Collins綜合征下代的風險沒有實質性改變。

再者，如果遺傳諮詢不能跟上，不恰當的攜帶者篩查可能會有負面效果。比如做了攜帶者篩查後結果為至少一方陰性，受檢者可能會誤以為不可能生有Treacher Collins綜合征的下代，但實際上生育患隱性TreacherCollins綜合征的下代的風險並非完全排出，因為有可能有些致病變異目前的檢測方法測不到的。而生育由TCOF1和POLR1D致病變異引起的顯性TreacherCollins綜合征的下代的風險不僅依然存在，而且幾乎沒有改變。

最後，Treacher Collins綜合征攜帶者篩查會遇上倫理上的難題。如果篩查結果為父母雙方均為陽性攜帶者，下一步該如何處置？因為Treacher Collins綜合征通常不影響智力和身心發育，而且表型嚴重程度難以預計，輕微的可能只是不明顯的面容缺陷。這種情況下讓攜帶者父母如何是好？絕育嗎？他們有3/4的可能生正常的孩子。試管嬰兒加植入前診斷嗎？費用非常高，而且還有一定風險。自然懷孕然後作產前基因檢測嗎？測出如果是Treacher Collins綜合征終止妊娠嗎？這的確會使這個「最暖心故事」不發生，但剝奪一個只是容貌有缺陷，心智體能都正常的生命真的是父母想要的嗎？我想，至少圍繞《奇蹟男孩》包容關愛的主題，Auggie的父母是不會放棄的。

上述這些問題必須在作攜帶者篩查之前就諮詢溝通思考。在父母雙方了解情況後充分考量利弊，再作是否進行攜帶者篩查的決定。而提供攜帶者篩查檢測機構也必須思考一系列的問題，哪些疾病的哪些相關基因需要篩查，在什麼階段篩查，哪些結果要報告，遺傳諮詢如何做到位。

另外值得一提的是，雖然沒有必要刻意地為避免「最暖心故事」發生去做Treacher Collins綜合征相關基因的攜帶者檢測，但如果在做其他基因檢測時意外發現受檢者是致病變異的攜帶者，還是可以在受檢者知情同意的前提下，酌情考慮報告攜帶者信息。酌情是指尊重受檢者的意願，並給予充分遺傳諮詢。因為這種情況下受檢者並非額外付費去獲得信息，初衷不是估算生育患兒的風險，又能夠得到檢測前後的遺傳諮詢服務。此時意外攜帶者信息可能能幫助受檢者有所準備又不至於引起不必要的誤解和焦慮。

總之，攜帶者篩查是出生缺陷一級預防的重要一環，但必須結合遺傳知識的普及和遺傳諮詢的完善合理推廣才行。攜帶者篩查並不對所有的遺傳病適用。《奇蹟男孩》展示了罕見病患者的驕傲。他們用自己的缺陷和病痛承擔起人類患病的負擔，並頑強地創造奇蹟，激勵他人。他們與眾不同更體現其非凡。正因為有這些患者，才讓人們開始認識到許多基因在體內的功能。所以，整個社會應該更包容他們，給他們關愛，通過醫療保險來分擔他們的醫藥費用。這正是這部電影想傳遞的信息，「暖心」所在！

結束語有福君

讀完沈博士的文章，有福君最大的感觸是「殊途同歸」。

因為我們共同的期望，是通過擴展性的攜帶者篩查，為人的健康提供更多的服務。因其海外的成熟度和大量成功的例子，使攜帶者篩查的意義早已獲得公認，這一點無需置疑。但具體到某種疾病，或者是怎樣的一個比例值得我們去篩查，學術界的看法也在發展之中。隨著測序成本的不斷降低，技術的不斷進步，遺傳諮詢服務的專業與規範化，擴展性攜帶者篩查的作用也會更加凸顯。

因此，探討的現實意義也許是更好的喚起大眾對攜帶者篩查的關注與廣泛認知，而有福君則有幸成為見證者。希望在不很遙遠的未來，技術的進步可以盡量減少這樣的罕見病或者更多家庭不幸的發生。

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