三大利器，助你攻克血栓難題

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血栓如同遊走於血管內的殺手，因其高發病率、高致殘率、高死亡率，一直是心血管領域裡比較棘手的問題。

」

作者：金迪 王玉偉

單位：新疆維吾爾自治區人民醫院

一般認為，血栓形成的三要素為血管內皮損傷、血液成分改變和血流動力學異常，但具體到個案，其機制又不盡相同。只有溯本求源，才能有的放矢：高度依賴血小板的動脈血栓，治療以抗血小板為主；靜脈血栓對血小板作用依賴性低，治療則以抗凝治療為主；心腔內血栓對血小板依賴介於動靜脈之間，低危患者以抗血小板治療為主，高危患者以抗凝治療為主。

接下來，跟大家一起聊一聊抗栓三大利器——抗血小板藥物、抗凝藥物以及溶栓藥物。

抗血小板藥物

抗血小板藥物主要分四類：抑制花生四烯酸代謝：環氧化酶抑製劑---阿司匹林，TXA2合成酶抑製劑---奧扎格雷鈉、咪唑類藥物，TXA2受體拮抗劑——塞曲司特。血小板ADP受體拮抗劑——氯吡格雷、替格瑞洛、塞氯匹定。GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：非肽類——替羅非班，合成肽——依替巴肽。升高血小板內cAMP的藥物：磷酸二酯酶抑製劑——西洛他唑、雙嘧達莫，腺苷酸環化酶抑製劑---前列腺素E1、前列環素。另外，還有GPⅠb受體拮抗劑、血小板血清素受體拮抗劑、血小板凝血酶受體拮抗劑等。

1. 阿司匹林

阿司匹林是環氧化酶抑製劑，可以抑制血小板中環氧化酶-1，阻礙花生四烯酸衍生為TXA2（血小板活化和血管收縮強有力的激動劑）。阿司匹林嚼服後約30~40分鐘血漿濃度達到高峰，腸溶阿司匹林製劑需3~4小時方可達到高峰，停用後需5~6天才能使50%的血小板功能恢復正常。早晨服用較夜間服用更有助於預防心腦血管事件的發生。

2. 氯吡格雷

血小板二磷酸腺苷（ADP）受體主要有 P2Y1和P2Y12兩種亞型，ADP與P2Y12受體結合後觸發穩定而持久的血小板聚集。氯吡格雷不可逆地阻斷ADP和血小板P2Y12受體結合，抑制ADP誘導的血小板聚集。氯吡格雷是前體藥物，需肝臟細胞色素P450酶作用形成活性代謝物，負荷量300 mg起效快速，3小時內提供全部抗血小板效果，停葯後5天血小板聚集逐漸恢復。

3. 替格瑞洛

替格瑞洛是新型P2Y12受體拮抗劑，可逆性地抑制血小板P2Y12受體。替格瑞洛血漿半衰期為8～12小時，需每日給葯2次。服用負荷劑量替格瑞洛後30 min內可顯著抑制血小板活性，2小時達到最大藥效，停葯後血小板功能恢復快。

4. 替羅非班

GP IIb/IIIa受體是血小板聚集最後的共同通路，GP IIb/IIIa受體拮抗劑是最強、最直接的抗血小板葯。替羅非班阻斷血小板GP IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體結合，有效抑制各種血小板激活劑誘導的血小板聚集，停葯後血小板聚集恢復快。

5. 西洛他唑

磷酸二酯酶通過水解環磷酸腺苷（cAMP），降低細胞內cAMP 水平，促進血小板聚集。西洛他唑可以抑制磷酸二酯酶活性，減少cAMP降解，從而升高血管內及血小板cAMP水平，起到抑制血小板聚集和舒張血管的作用，對血小板聚集的抑制作用是可逆的，停葯後可迅速恢復。

抗凝藥物

臨床常用抗凝藥物包括：間接凝血酶抑製劑——肝素、低分子肝素。直接凝血酶抑製劑——達比加群、重組水蛭素、比伐盧定。凝血酶生成抑製劑——Xa因子抑製劑（利伐沙班、阿哌沙班）、IXa因子抑製劑、VIIa因子抑製劑。重組內源性抗凝劑——活化的蛋白C、抗凝血酶、肝素輔因子II。凝血酶受體拮抗劑。維生素K依賴性抗凝劑——香豆素類，如華法林。去纖維蛋白製劑——去纖酶。

1. 肝素

肝素可以激活抗凝血酶III，抑制凝血酶（IIa因子）、IXa、Xa等凝血因子。起效迅速，抗凝效果顯著，半衰期短（0.5~1小時），可快速被硫酸魚精蛋白中和，容易導致出血、血小板減少症、骨質減少症等副作用，需定期實驗室檢測。

2. 低分子肝素

低分子肝素是由普通肝素解聚製備而成，分子量較低的肝素，與Xa結合選擇性高，抑制Xa因子的活性，也可抗凝血因子IIa（作用較肝素弱）。與肝素比，低分子肝素經皮下注射生物利用度高，半衰期長（4~6小時），不良反應少，出血發生率低，無需實驗室檢測。

3. 華法林

維生素K拮抗劑，可以抑制維生素K參與的凝血因子II、VII、IX、X在肝臟的合成。華法林口服吸收迅速，治療窗窄，與多種藥物和食物存在相互作用，應用國際標準化比值（INR）作為華法林的劑量標準，推薦參考指標INR在2.0~3.0之間。

4. 新型口服抗凝葯

新型口服抗凝藥包括直接凝血酶抑製劑、Xa因子抑製劑，不同於華法林作用於多個凝血因子，而是抑制某一個凝血因子，作用於凝血瀑布中最重要的靶點IIa因子和Xa因子。

直接Xa因子抑製劑通過與Xa因子結合，阻止凝血酶原轉變為凝血酶。直接凝血酶抑製劑特異性抑制凝血酶的活性，從而阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷「凝血瀑布」最後一個環節。新型口服抗凝葯口服起效快，相對於華法林半衰期較短，與食物和藥物之間很少相互作用，無需監測常規凝血指標，且劑量個體差異小，可固定劑量服用。

溶栓藥物

溶栓葯，顧名思義，溶解血栓的葯，而纖維蛋白是血栓的重要成分。那麼，先來了解一下人體內纖維蛋白溶解過程：首先，血漿或組織中激活劑活化並轉化為纖溶酶原激活劑，然後纖溶酶原轉化為纖溶酶，最終纖維蛋白或纖維蛋白原被分解。溶栓藥物的作用在於：激活纖溶酶原形成纖溶酶，使纖維蛋白降解，溶解已經形成的纖維蛋白血栓，同時降解纖維蛋白原。

第一代為尿激酶、鏈激酶，第二代為組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶），第三代為TNK-組織型纖溶酶原激活劑（TNK-tPA）、瑞替普酶（r-PA）。針對此類藥物的使用，需掌握溶栓治療的適應證、禁忌證，這裡不再一一贅述。

1. 尿激酶

尿激酶是新鮮人尿中提取的一種能激活纖溶酶原的酶，催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，發揮溶栓作用，對新形成的血栓起效快、效果好。靜脈注射尿激酶後，患者體內纖溶酶活性明顯提高，停葯數小時後，纖溶酶活性恢復原水平。

2. 阿替普酶

阿替普酶的主要成分為糖蛋白，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原轉變為纖溶酶。與尿激酶不同，阿替普酶選擇性地與血栓表面的纖維蛋白結合，並激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原轉變為纖溶酶，發揮溶解血栓的作用。

結語

在血栓預防方面，要針對血栓形成的機制選取合適的抗血小板藥物或抗凝藥物；而當血栓形成後，又要選擇合適的抗栓藥物或溶栓藥物補救處理。三類藥物在臨床工作中都至關重要，選擇合適的藥物，並做好預防血栓的宣教，才是攻克血栓難題的關鍵。

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