CAR-T治療，臨床的新希望
CAR-T治療，臨床的新希望
作者 Valerie Neff Newitt
2010年5月，幸福的生活正在展開。5歲的Emily Whitehead和小夥伴一起奔跑、玩耍，享受著童年的快樂。幾年前，Emily出生了，她當時是一個10磅重的健康嬰兒，之後一直健康地成長。然而，僅僅在1周內，一切都發生了改變。
Emily的故事充滿了戲劇性，很多次她都無限接近死亡。儘管要講一個好故事的原則是在講述過程中保持懸念，但Emily故事的結局在腫瘤學領域內開啟了另一段史詩般的傳奇。
最終，小Emily成為了首例，通過嵌合抗原受體(CAR)-T細胞技術重新編輯自身免疫細胞而獲得治癒的複發/難治性急性淋巴細胞白血病(ALL)患兒。這一技術由美國賓夕法尼亞大學費城兒童醫院(CHOP)開發。在疾病的威脅下，Emily與疾病奮力抗爭，她父母的遠見與奉獻，以及醫護人員的艱苦努力，為Emily帶來了更多與春天相會的機會。
他們的共同努力提高了學界對免疫細胞療法的認識，並尋求對毒副反應的應對之策。他們的工作，也使得這一免疫細胞療法以生物製劑tisagenlecleucel的形式獲得了美國食品與藥物監督管理局(FDA)的突破性審批，獲批用於對初始治療無反應或發生複發的B細胞ALL兒童或年輕患者的治療，這也是FDA史上首次批准以基因轉移為基礎的療法。簡而言之，對於利用自身免疫系統來治療癌症的細胞療法而言，Emily的治療史無疑是細胞療法新紀元上的里程碑。
在8月30日的聲明中，FDA稱這一療法完全是歷史性的。賓夕法尼亞大學醫院血液與骨髓移植科主任、CAR-T細胞技術研究團隊的David Porter教授(MD)深有同感，「這是癌症治療領域一個新療法的開始，希望能以此開啟一個新領域」。Porter補充說，「對於能參與到如此重大的一個研究，我深感榮幸。我相信等我們回頭再看時，這依然是一個歷史性的事件，是史上的首次」。
Emily的故事
Emily的爸爸(Thomas Whitehead)介紹，在被診斷為ALL之前，Emily並沒有明顯的不適，「我們一開始只是注意到她出現幾次牙齦出血，之後洗澡時，我們發現她身上有21處瘀青，這時我們意識到出問題了」。第二天，Emily的媽媽(Kari，她是賓夕法尼亞州立大學的一名研究人員)在Google上搜索了Emily的癥狀，聯繫到Emily提過膝蓋疼，結果顯示可能是白血病。
Whitehead對妻子說，「我們先別慌，明天帶她去看兒科醫生」。然而就在當夜，Emily出現劇烈疼痛，第二天見到醫生後，她被送往附近的Adjacent Cleareld醫院急診科。在血檢後，Emily被明確診斷為白血病。之後，她轉院到了賓夕法尼亞州立兒童醫院，並開始使用嗎啡泵止痛。
Whitehead回憶說，「他們告訴我，她得的是ALL，而這是最有可能被治癒的癌症。他們對我說，如果孩子難以避免會得一種癌，作為父母，ALL會是你情願得的那種。但經驗卻告訴我們，並沒有所謂的『好』癌」。
儘管對於大部分ALL兒童患者，化療會非常有效，但Emily是例外。Whitehead回憶說，「在經過兩次門診化療後，我打電話到醫療中心，『我知道我是新手，可是我一碰到她的腿，她就疼得尖叫，這正常嗎？』」
2017年5月，Emily Whitehead和她的父母Tom及Kari一起造訪CHOP，期間Emily收到檢測報告，確認她的癌症已持續緩解超過5年。
Stephan Grupp博士(MD,PhD)同到訪的Emily Whitehead一家見面
照片由費城兒童醫院提供
事實上，這並不正常。Whitehead夫婦再次帶著Emily回到醫院，醫生告訴他，「我們必須共同挽救她的生命。Emily的雙腿都發生了感染，可能不得不截肢。化療破壞了Emily的免疫系統，她的左側大腿和右側小腿都發生了壞死性筋膜炎」。但從那時起，Emily的鬥志出現了，她挺過了感染和手術——兩條腿完好無損。
之後，Emily留在醫院裡接受誘導治療。化療為她帶來了不穩定的緩解。16個月後，一次常規血檢卻帶來了壞結果。「在對化療發生響應的兒童中，這幾乎從未出現過」，醫生告訴Whitehead，「但是看上去Emily好像複發了」。第二天的骨髓檢查結果證實了疾病的複發。
當醫生建議進行更多化療並做骨髓移植時，Whitehead到CHOP進行諮詢。在被告知這是目前最合適的治療方案後，他們選擇到離家更近的Hershey醫院等待接受骨髓移植。儘管找到了一個合適的供者，但Emily的病情很快惡化，無法接受移植。
Whitehead一家在Hershey和費城間來回，以求找到更好的治療方式，例如更多的化療和參與一些新治療的試驗(但最終Whitehead夫婦都覺得不適合Emily)。在這期間，他們聽說了CAR-T細胞治療(CTL019，即FDA批准的tisagenlecleucel)，但醫生告訴他們，Emily可能等不到試驗啟動。 回到Hershey後，Emily又進行了化療，但醫生們最終還是放棄了。Whitehead回憶說，「他們告訴我，已經沒有更好的辦法了。醫生建議我們帶她回家，希望她最後的日子能過的好一點」。
之後，Thomas Whitehead好像在冥冥之中受到了啟示，並很快作出決定。在這之前，因為要在短時間內做出生死決定，巨大的壓力讓他幾乎有60個小時沒有合眼。但之後他一連睡了兩晚，夢中他帶著Emily到CHOP接受治療(「...必須在費城進行」)，而與之前的醫學預測都相反，在夢中，Emily活了下來。於是，在醒來後，Whitehead不再想帶她回家的事，而是決定繼續治療。
作出這一決定後，Whitehead打電話給CHOP，他說，「我們會回到CHOP，不管你們能做什麼，都請儘力開展。我們不能接受就這樣結束」。
電話的另一端，是腫瘤門診醫學主任、CHOP癌症中心的主治醫生Susan R.Rheingold博士。在此之前，Whitehead曾向她諮詢。Whitehead回憶說，「她對我說，她自己都覺得難以置信，因為就在我打電話時，他們剛剛獲准使用CAR-T治療ALL兒童患者。而Emily將會是第一個使用這個療法的孩子。」
CAR-T療法的出現
在Emily接受CAR-T治療前1年，3例慢性淋巴細胞白血病(CLL)成年患者被判定為喪失了治療希望。與此同時，賓夕法尼亞大學Perelman醫學院病理學和檢驗醫學系免疫學教授、Abramson癌症中心細胞免疫療法中心主任Carl June教授(MD)，同Porter及其他研究者一起，對CAR-T細胞技術開始充滿信心。Porter介紹，「我們接受了這一技術，因為它在小鼠實驗中取得了成功。但這是一種謹慎的樂觀，因為既往不少在小鼠實驗中獲得成功的藥物在人類身上卻無法起效」。
然而，研究繼續推進，這3例CLL患者開始接受治療。治療效果很快打消了之前的疑慮。其中2例患者很快實現了緩解，腫瘤在幾周內顯著縮小。「我們預計CAR-T療法能取得一些進展，但絕對沒有想到，進展會如此迅速」，Porter說，「可以說，治療的結果讓我們震驚。3例幾乎已被宣告無治療手段可用已在走向死亡的患者，其中2例獲得了緩解，如今實現長期生存，這是既往從未取得過的療效，也讓我們非常興奮，因為這意味著CAR-T真的有效，真的能夠根治白血病。這是史無前例的。我們知道，我們正處在一個全新的起點上，這不僅是一種新的治療方法，更是一種開創性的治療方式」。
與此同時，Porter的同事、賓夕法尼亞大學Perelman醫學院兒科教授、CHOP癌症免疫治療前沿項目主任Stephan Grupp博士對於推進這一治療充滿興趣。Porter介紹，「Steve(Stephan)想要嘗試使用CAR-T細胞技術來治療兒童ALL」，Porter解釋說，「CLL和ALL作為B細胞惡性腫瘤具有同樣的靶點——CD19。鑒於在成年CLL患者中所取得的成績，外加一些安全性數據，我們大致能夠預測治療的結局。因此，這一技術在兒科治療中應用，並不算巨大的跨越」。
Grupp本人對CAR-T細胞技術並不陌生，畢竟從2000年開始，他就參與了這一技術的研究。Grupp介紹，「我們一次嘗試了好幾類，從CLL開始，到ALL，再到非霍奇金淋巴瘤。所有這些類型的腫瘤都具有相同的靶點，因此理論上都能對治療產生反應。當然，我們一開始並未預料到治療的響應」。
從科學的角度看，Grupp感到這項工作「……令人興奮。但隨著越來越了解這個技術能做什麼以及對患者有多重要，責任感也會越來越重。如何儘快推動這一技術的進展？如何克服面臨的障礙？如何將這一高度個體化的治療方式轉化為製藥公司的標準化治療方法，並獲得FDA的批准？這些問題，如果是在3~4年前問我，我一定會認為，天哪，這根本就是不可能的」。
事實上，在Emily的治療過程中，整個領域的努力差點就功虧一簣。
Emily的抗爭
Whitehead回憶，「2012年3月1日那天，我們轉到CHOP，與Grupp博士會面，聽他解釋完CAR-T細胞治療臨床試驗的相關事宜，我們當天就簽署了知情同意書。第二天，他們在她脖子上留置單采導管，抽出了她的T細胞，之後通過化療徹底破壞她的免疫系統以便於之後的治療。正因為這樣，Emily在隔離病房裡待了整整6周」。
之後，就到了驗證CAR-T療法的時刻——事實上，一開始，它表現不算太好。在2012年4月17日、18日和19日，Emily輸入了編輯過的CAR-T細胞。很快，她就遭遇了細胞因子釋放綜合症(CRS)——一種最大強度的細胞因子風暴。這一反應並非在意料之外，但其強度遠超臨床預測。
Whitehead回 憶，「在那幾天，CRS幾乎奪去了她的生命。她持續高燒(105°F)了很多天，難以呼吸，血壓也出現問題。醫生最終在兒科重症監護室讓她進入誘導昏迷，接上了呼吸機。她在裡面待了14天，情況很糟，醫生甚至囑咐我們別走開。一天夜裡，他們告訴我們，她能熬過當晚活下來的機會是千分之一。她渾身腫脹，腫得我們都認不出來了，當時看起來她很難被救回來。醫生說她隨時可能死去。但Emily一直在和疾病抗爭，醫生們也沒有放棄。」
Grupp評價了這一情況的重大意義，「這是我們第一例試用CAR-T治療的兒童患者。加上她，總共也只有4例患者接受過這種治療。如果她因為治療毒性死亡，對她的父母將會是沉重的打擊，對臨床的醫療團隊也會是毀滅性的打擊。這可能會摧毀我們之前所有的努力。」
Porter描述了當時的緊張情況，「CRS的發生，在很多層面上都引起了恐慌。試想，你面對的是個孩子，得了致命的白血病，以及一個飽受折磨的家庭。這已經足夠讓人感到絕望和悲傷。當你轉念一想，正是我們給他輸注了T細胞，我們對此付有怎樣的責任？是否是我們造成了現在的這場悲劇？這些想法會讓人感覺更糟。畢竟這並不是癌症所帶來的自然反應，這是我們的治療導致的，我們不知道它為什麼會發生，不知道結果會怎麼樣。這簡直太可怕了」。
但是Emily在這個關鍵的時刻堅持了下來，使得我們有機會了解更多。Grupp解釋說，「很顯然，發生在她身上的正是細胞反應，而正是我們將細胞輸入了她的體內。我們有責任來儘快解決這個問題。我們也採取了這一情況下可能採取的辦法」。
「在一個周三的下午，我們拿到了細胞因子的檢查報告。Emily體內很多類型的細胞因子都升到了非常高的水平，其中IL-6水平異常突出。IL-6不是由T細胞產生的，因此，它本不應該出現如此高的上升，這也引起了我們的注意。儘管目前很少有細胞因子具有針對性的藥物，但IL-6卻是其中之一。於是，我們決定針對IL-6開展治療」，Grupp介紹。
「萬福瑪利亞」，Grupp由衷地說道，「我們發現了一些特別的東西，而且還有藥物可以針對它，這簡直太棒了。我們在下午3點拿到報告，在晚上8點時，就開始給她進行藥物(tocilizumab，一種關節炎藥物)治療」。
Porter也回憶說，「Steve在絕望中給她用了藥物，卻給我們帶來了巨大的驚喜。藥物起效了！太棒了」。Grupp補充說，「我們逐漸弄明白了Emily身上正在發生什麼，並給了具有針對性的藥物，這不僅治好了她，對於接受細胞治療的其他患者也具有啟示作用。這是個意義非凡的時刻」。
在1小時內，Emily就退燒了，Whitehead充滿自豪地回憶，「只用了幾天，她就迅速好轉。醫生告訴我，還從沒見過其他患者能如此快速地康復。在2012年5月2日那天，她醒過來了。這天正是她的7歲生日——幸運的7！我們在6月1日帶她回家，8月份她準時返校。我就知道她會好起來的，我也是一直這麼告訴醫生的」。
「我記得June醫生說過，他曾確切地感到她會康復。他說過，如果Emily沒能好轉過來，那整個免疫治療的革命就到此為止了。June醫生後來曾對我說過，『作為個人，我不怎麼祈禱，因為我是個科學家。但在整個過程中，你做了6個關鍵的決定，哪怕其中只有一個有所不同，Emily都不會成為我們的患者。有兩次，你完全沒有聽從醫生的建議放棄治療。從你身上，我開始相信奇蹟』。我相信Emily的康復是有理由的」，Whitehead補充道，「因為這個治癒了她的革命性療法正在改變世界」。
面向未來
Emily如今已經12歲了，像其他健康的青春期前少女一樣生活著。她喜歡製作YouTube視頻、畫畫、在朋友家過夜，並與她的狗(露西)一起玩。「她喜歡玩黏土，此外，她對奶牛很痴迷」，她爸爸透露。
但與大多數孩子不同的是，Emily剛剛和父母一起到瑞士出席了一次藥學會議，分享她的經歷。Emily和她的父母已經做過很多次這樣的旅行和演講。她爸爸告訴我們：「這改變了我們的生活」。當時，他們正在機場，即將登上飛往歐洲的飛機，「我們希望用我們的經歷激勵其他人，並傳播關於治療的信息。Emily在獲得學校同意後也一起旅行。一位校長曾對我說，『通過旅行，你正帶給她我們無法給予的教育』」。
其中一個非常特殊但卻並不太遠的旅行，是應副總統拜登的邀請去賓夕法尼亞州參與啟動抗擊癌症的「登月計劃」。Whitehead回憶說，「見到Emily時，他哭了」。
CAR-T細胞療法的未來會如何？總之，很樂觀。在63例兒科和年輕成人患者中進行臨床試驗後，Tisagenlecleucel目前已獲得FDA批准。3個月內，有83％的患者出現緩解，所有這些患者之前都對標準治療無反應或出現複發。在全球範圍內，CAR-T細胞的研究蓬勃開展。研究人員基於兒科ALL的應用經驗，為來自11個國家的250多例患者製備CAR-T細胞，並探索不同的適應證。
Porter強調說，「最近FDA的批准，其最重要的意義在於，它能使更多的患者得到治療。審批意味著有效性、可信度，也明確表示它已經通過了細緻的審查。它提高了CAR-T細胞治療在許多人(無論是患者、醫生還是製藥公司)眼中的價值」。
下一步，需要探索CAR-T細胞療法在實體瘤中的療效。Porter指出，「在實體瘤中應用將會是一個全新的挑戰，要識別實體瘤表面的靶點會更加困難。賓夕法尼亞大學目前已經針對肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌以及膠質母細胞瘤進行過試驗。我相當樂觀，只要經過足夠的研究和探索，CAR-T細胞療法在實體瘤中的應用遲早會成為現實」。
Grupp總結了CAR-T技術早期成功經驗的兩個重點，「首先，這是一種全新的癌症治療方式，儘管目前僅僅展露了冰山一角，但我們希望它能成為癌症治療方法的一大類別；其次，這一技術在多種類型的血液腫瘤中均取得了突破，不僅僅是在白血病上。所以下一個真正的挑戰是使這項工作在更常見的成人實體瘤如乳腺癌、胰腺癌或肺癌中取得同樣的成效。這是未來5年的工作方向。對此，我個人非常樂觀，我相信我們能夠做到這一點」。
他謹慎地補充道，「當然在這一目標實現之前，我們需要的是努力的工作。現在還只是希望，但抱有希望並沒有什麼錯，不是嗎？」
來源：Oncology Times 2017;39(20):1,6,7,31–31.
精彩內容，請關注「世界腫瘤之窗」二維碼
2017 Wolters Kluwer Health
本刊由醫學之窗、威科中國與益佰製藥精心製作並向醫學專業人士提供的參考資料。本刊提出的觀點並不代表威科中國、益佰製藥的觀點。讀者開具本刊中提到的任何藥品之處方前，請查詢相關的處方資料。未經威科中國書面同意，不得以任何形式複製本刊內容。
TAG:世界腫瘤之窗 |