破解生命科學的「密碼」——記中科院裴端卿幹細胞研究「國家隊」

本文轉載自「中國科學報」，原標題：破解生命科學的「密碼」——記中科院廣州生物院幹細胞多能性與重編程機理研究集體。

為了解開生命科學的密碼，找到幹細胞的秘密，世界各國科學家都在幹細胞研究的漫漫征程中不斷探索。而在中科院廣州生物醫藥與健康研究院（以下簡稱中科院廣州生物院），有著這樣一個團隊——幹細胞多能性與重編程機理研究集體，他們數十年耕耘在幹細胞研究領域，逐步讓「返老還童」的美好願望成為現實。

也正是因為團隊在幹細胞領域研究的貢獻，他們獲得了2017年度中國科學院傑出科技成就獎。中科院廣州生物院院長、研究員裴端卿對《中國科學報》記者說：「我們的研究主要解決了細胞命運重新編程時，中間經過的關鍵性步驟，揭示了其中的基本規律，有助於解決退行性疾病和機體損傷細胞治療的基本問題。」

①幹細胞多能性與重編程機理研究集體合照

②裴端卿科研團隊

③陳捷凱科研團隊

數年耕耘 從維生素C和尿液中解碼

2006年，日本科學家山中伸彌（2012年諾貝爾獎獲得者）發明誘導多能幹細胞（iPS）技術，開啟了多利羊以後幹細胞研究的一個新時代。彼時，在國內還缺乏發達國家研究幹細胞的基本條件例如山中所用的轉基因篩選小鼠的情況下，裴端卿帶領團隊率先創建了無抗性選擇的體細胞重編程系統，發表了我國第一篇iPS誘導文章。

細胞的「重編程」，是將已經分化的成體細胞「返老還童」，誘導到相當於受精卵發育到囊胚時的多能狀態。但是，剛剛起步的重編程研究充滿了理論與實踐的挑戰。

為了解決誘導效率低、周期長的實踐問題，裴端卿提出了「體細胞重編程是由轉錄因子在細胞核內啟動（內因），但細胞外培養條件（外因）決定誘導效率和周期」的假說。

中科院廣州生物院團隊在此基本假說與前期多能性背景研究基礎上，通過多次反覆嘗試，發現並證明了維生素C能將體細胞重編程效率大大提高。2009年12月，這項成果在線發表在《細胞—幹細胞》雜誌上，並選為2010年首期封面文章。

團隊對維生素C的這種神奇效果非常感興趣。在後續的研究中，中科院廣州生物院研究員陳捷凱等發現維生素C是通過「修改DNA和組蛋白上的化學修飾」參與細胞重編程，兩項成果刊登於《自然—遺傳學》，引發了對維生素C生理功能的新探索。

中科院廣州生物院副院長、研究員潘光錦告訴記者，細胞大體可以分為兩類，一種是「比較圓和緊密的」上皮細胞，不是很容易活動；另一種是「比較細長且遷移能力很強」的間充質細胞。幹細胞具有上皮細胞特徵，皮膚細胞屬於間充質細胞。

裴端卿團隊的另外一個突破是發現體細胞重編程過程中，如果使用間充質細胞作為起始細胞，誘導成為多能幹細胞時，必須經歷一個間充質細胞向上皮細胞轉換的規律。該團隊提出並證明成體纖維細胞通過間充質—上皮相互轉化（MET）過程，來啟動誘導程序的理論。該項成果再次刊登於《細胞—幹細胞》上，並被該雜誌評為6篇年度最佳論文之一。

正是在這些研究的基礎上，團隊發現了尿液的神奇作用。裴端卿說：「我們一直在尋找好的起始細胞，發現人尿液含有上皮細胞，並能高效誘導為多能幹細胞，同時還可以直接誘導為神經幹細胞，為神經類疾病的治療提供了新途徑。」

這項成果被《自然》官網作為頭條新聞並配發文章專門點評，同時也列入2012年中科院對社會發布的重大科技成果產出之一。

隨著研究的深入，團隊從體細胞階段的因子出發，開發了一套新的不包含山中伸彌因子的全新重編程因子組合。這套誘導系統可能代表了一條不同的重編程路徑，這對於研究重編程的機理提供了嶄新的思路和模型。

團隊自建立以來，以第一作者/通訊作者發表SCI論文92篇，其中在《自然—遺傳學》《細胞—幹細胞》等權威雜誌發表10篇原創學術論文、3篇評述論文，8篇代表性論文他引1218次。

突破困境 挑戰未知領域

2002年，對37歲的裴端卿來說是一次深刻的轉折。他放棄了自己在美國多年積累並擅長的金屬蛋白酶與腫瘤轉移領域，回到清華大學，白手起家，投入了幹細胞研究領域。

潘光錦是裴端卿的第一個博士生。他說：「1998年國際上才開始關注幹細胞領域，當時國內涉足的人非常少。」

「剛開始經費非常非常緊張，當時只有一個為期3年、20萬元經費的項目。我們需要很多進口試劑和儀器，如果從國外購買，算下來匯率是1：10。」潘光錦回憶起當時的情景，「為了節省經費，裴院長坐飛機時經常從美國帶一些試劑回來。」

拓荒者的路途總是充滿艱辛，裴端卿和團隊懷著「一定要堅持做下去」的決心，跨過了硬體設備短缺、經費不足等困難，很快在幹細胞多能性維持研究方面發表了自己的觀念與研究論文，為該團隊後期工作奠定了堅實基礎。

2004年7月，裴端卿參與中科院廣州生物院的籌備工作，他在清華大學的團隊成員秦寶明跟隨他一起南下廣州。就這樣，他開始了再創業，先後籌建了中國科學院再生生物學重點實驗室、廣東省幹細胞與再生醫學重點實驗室，同時幹細胞研究也開始在中國迅速發展。

如今，團隊已成功舉辦20多期iPS技術培訓班，共培訓了國內外包括北京大學、香港大學、新加坡國立心臟研究中心、奧地利維也納大學等170多家單位300餘名研究工作者，積極推進iPS研究在國內外的推廣與應用。

與此同時，團隊成立廣州幹細胞與再生醫學技術聯盟，包括中山大學、香港大學、香港中文大學等16家單位。

裴端卿說：「現在國際同行很羨慕我們，也表達了很強的合作願望。最近我們不僅與德國馬普學會建立了在中國的第一個馬普中心，與其兩個研究所在再生生物醫學領域開展深度合作，也在探討與劍橋大學幹細胞研究所共同建設聯合研究中心。」

團結協作 打造幹細胞研究「國家隊」

在採訪中，記者聽到最多的一句話是「我們是一個團結、包容的團隊」。裴端卿說：「團隊成員之間的相互包容、相互合作，對我們來說非常重要。」

陳捷凱是裴端卿的學生。他告訴記者：「裴院長首先是一個很開放、寬容的人，當有不同意見的時候，他總是安靜地聽你講完，再來討論。團隊成員各有自己做事的風格，也有獨立的學術思想，但大家總是會互相討論交流。」

在這個團隊中，有一位「老外」米格爾，他是第一位非華裔的國家重大研究計劃「973」首席科學家。

「他之前在英國帝國理工大學做腫瘤方面的博士後，一次機緣巧合，他產生了到中國做科研的念頭。」裴端卿說，「當時待遇很一般，他也沒有挑剔。半年之後，我建議他調整方向，開展幹細胞研究，可以說是我從頭到尾帶他入門，他很聰明好學。」

投身幹細胞領域後，米格爾取得了諸多重大的科研突破。「他對自己的研究工作具有高度熱情，他也非常熱愛中國，已經生活了十年。他最近告訴我，至少未來五年還會在中國。」裴端卿表示。

潘光錦說：「整個團隊就是在幹細胞研究的大方向下成長起來的，我們還培養起來了新生力量，未來的延續性會非常好，我們會一直堅持下去。」

「我國幹細胞臨床治療時代已經開始。」裴端卿說，「幹細胞是一門新學科，未知的太多，我們未來還會加強幹細胞的基礎理論探索，並逐步推進肝臟系統、眼科治療的臨床治療研究。」

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