「生殖遺傳案例分享」一例新發染色體結構異常病例分析

【生殖遺傳案例分享】

一例新發染色體結構異常病例分析

蘇州市立醫院生殖與遺傳中心

作者：李紅

病歷資料

先證者，男，3個月，出生一般情況好，無窒息，無餵養困難。體檢發現患兒前囟偏大（3.2*2.5cm），雙瞼下垂，眼距寬，鼻樑低平，鼻孔大，朝天鼻，雙手小指無指甲，輕度尿道下裂。臨床表現提示患兒為瞼裂狹小-上瞼下垂-倒向型內眥贅皮綜合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES）可能。

圖1：家系圖

臨床印象

瞼裂狹小-上瞼下垂-倒向型內眥贅皮綜合征

遺傳診斷

1、細胞遺傳學染色體核型分析

通過G顯帶分析，患兒核型如圖1，發現存在染色體結構異常46，XY，ins（3）（q21p13p21）。

圖2：患兒染色體核型分析

2、二代測序結果

採用Illumina二代測序平台對患者進行檢測，結果顯示有4個斷裂位點（如圖2），且均由Sanger測序驗證。

圖3：a：NGS分析斷點位置圖；圖b：斷點染色體位置模式圖；圖c： 缺失的CNV涉及基因匯總圖；圖d：缺失片段完全覆蓋FOXL2基因。

點評

1、此患者由於出生後體檢發現前囟偏大，雙瞼下垂，眼距寬，鼻樑低平，鼻孔大，朝天鼻，人中長，雙手小指無指甲而行外周血染色體檢查發現核型為46，XY,ins(3)(q21p31p21)。查其雙親外周血染色體核型均未見異常。

根據臨床表現結合家系染色體檢查結果推測突變的斷裂點可能存在致病基因或者相關基因的缺失或者破壞。進一步檢索資料庫發現患兒臨床表現可能與3號染色體長臂FOX2基因相關，患兒3號染色體長臂發生染色體片斷插入，為明確新發染色體異常時有無該基因破壞而進行進一步測序，尋找斷裂點與FOX2基因的相關性。

2、有文章報道顯示採用全基因組深度測序可以很好的發現斷裂位點所涉及的鹼基序列是否涉及致病基因或者相關基因，而且同時可以發現斷點位置是否涉及微小缺失。在此我們採用Illumina的二代測序平台針對患者進行檢測，結果顯示有四個斷裂位點，與核型結果判斷不一致的是染色體斷裂方式不僅是一個大片段從短臂向長臂的插入，還涉及一個小片段從長臂回插入短臂。斷裂位點都在基因間區，同時發現在斷裂位置涉及到了一段大約50Kb的片段缺失。

參考GRCh37/hg19缺失的區域包含的基因包含FOXL2，C3orf72（FOXL2NB），AK128202（LINC01391）三個基因，其中LINC01391是 long non-coding RNA，FOXL2NB是指FOXL2 neighbor，兩者在NCBI都沒有基因功能的說明，在OMIM數據中也沒有相關說明，而FOXL2基因是一個重要的功能基因，被認為是BPES的重要致病基因之一。

3、約有半數的BPES患者為無家族史的偶發案例，表現為上眼瞼提肌的缺失或萎縮，上眼瞼下垂。多數患者具有眼距過寬，低鼻樑，低耳位，短小人中。多數患者可能出現智能發育上的遲緩。

此類患者的眼瞼異常表型為完全外顯，患病兒童可儘早接受眼科的評估，若有視力障礙或者外觀上的考量，可行相關整形及成形手術。若智能發育遲緩，可接受肢體及智能發育上早期干預，使患兒能獲得與一般同齡兒童的發展水平。現該患者出生後1歲余，於當地兒保中心康復中，眼科會診囑擇期手術。

4、對於新發突變的染色體結構異常，如果僅參考G顯帶染色體核型分析結果或者一些其他的低分辨的CNV檢測，可能很多病例都會歸類為平衡性的結構異常，以此結果為依據的遺傳諮詢特別是產前診斷，很可能造成漏診或者誤診。隨著分子技術的發展，針對這類患者，我們有必要加強檢測的深度來探尋更細微的異常，全基因組測序不失為一個很好的選擇。

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