Nature子刊：阿茲海默病新說？血管滲漏會引起大腦病變，功能下降

葯明康德/報道

根據世界衛生組織的數據，全球約有5000萬人受失智症（dementia）的影響，每年造成了八千多億美元的經濟負擔。在失智症中，阿茲海默病又是老年人中最為常見的疾病——每3名老年人中，就有1人會由於阿茲海默病及其他失智症而去世。

▲關於阿茲海默病的一些事實（圖片來源：阿茲海默病協會）

面對這種惡性疾病，科學家們卻顯得一籌莫展。經過數十年的研發，至今我們仍然沒有能有效治療阿茲海默病的新葯。少數獲批的療法，也僅僅是暫時緩解癥狀。更糟糕的是，隨著近期幾款針對澱粉樣蛋白的新葯研發失利，關於阿茲海默病的流行假說也遭到了衝擊。一些科學家們指出，對於這種疾病的成因，我們的理解從根本上或許就是錯誤的。

今日，《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登的一篇論文，為許多中樞神經系統疾病的發病提出了一個新的假說。來自南加州大學（USC）的研究團隊發現，在許多中樞神經疾病發病的早期，大腦里的微血管會出現破裂，這一現象要早於一些標誌性蛋白的出現。

▲本研究的通訊作者Berislav Zlokovic教授（圖片來源：南加州大學）

「許多研究阿茲海默病的科學家專註於大腦中的澱粉樣蛋白或是tau蛋白，但我們的研究表明，這一問題發生得更早，與大腦中的血管滲漏相關。」該研究的通訊作者Berislav Zlokovic教授說道。

事實上，人們早就意識到了血管滲漏與中樞神經系統疾病之間的聯繫——血管問題與大腦白質疾病呈現出了相關性，而大腦白質的異常會影響到人的學習能力、記憶力、思維能力、甚至是平衡能力。但血管滲漏如何影響大腦結構，依舊沒有一個準確的解答。

先前，科學家們發現，在阿茲海默病以及中度失智症的患者腦中，周細胞（pericyte）往往會死亡，而這些細胞控制著微血管的功能。在一些阿茲海默病患者的大腦解剖樣本中，周細胞的水平甚至會下降50%之多！這些細胞的存活，是否會對中樞神經系統疾病產生影響呢？

▲缺乏周細胞的小鼠，大腦白質之間的連接會出問題（圖片來源：Keck School of Medicine of USC/Berislav Zlokovic Lab）

為了回答這個問題，研究人員們建立了突變體的小鼠模型。這些小鼠體內的PDGFRβ通路受到了影響，周細胞數量也會相應減少。儘管這些小鼠能夠存活，它們的血腦屏障與微血管均會受到影響。因此，這些小鼠是研究血管滲漏與中樞神經系統疾病的良好模型。

對這些小鼠的研究發現，36-48周的突變小鼠（相當於人的70歲），其血管滲漏率要比對照組高出50%。這一動物實驗的結果，與之前在人體內觀察到的結果相符。

▲周細胞較少的突變小鼠（下行），腦中fibrinogen水平顯著上升（圖片來源：《Nature Medicine》）

先前，人們也在阿茲海默病患者的大腦中發現，周細胞的減少會讓一類叫做fibrinogen的蛋白質水平上升——在大腦解剖樣本中，這類通常情況下幫助凝血的蛋白質，水平上升了三倍。而在這些小鼠的胼胝體（腦中重要的白質帶）中，研究人員們觀察到了10倍的fibrinogen增長！

與fibrinogen水平上升所對應的，是大腦白質出現的損傷——髓鞘、軸突、以及少突膠質細胞，都會出現減少，影響到大腦白質的功能。在小鼠運動實驗中，面對踏板分布不規則的轉輪，12-16周大（約合人類的40歲），周細胞較少的小鼠的最高速度要比對照組慢上50%。

▲突變小鼠（綠線）的滾輪運動能力有所下降（圖片來源：《Nature Medicine》）

「這是因為它們大腦白質出現了結構性變化，神經元之間的聯繫變弱了。」 Zlokovic教授說。

那麼，如果我們阻礙fibrinogen蛋白水平的上升，是否能避免大腦白質的功能受損呢？研究人員們進一步使用了能減少fibrinogen的酶，並發現突變體的小鼠中，白質體積恢復到了正常值的90%，白質功能恢復到了正常的80%。這些結果支持了fibrinogen水平的上升，是引起白質功能下降的原因。

▲抑制fibrinogen可以從多個維度改善癥狀（圖片來源：《Nature Medicine》）

「我們表明在小鼠模型中控制fibrinogen的水平，能夠逆轉或延緩白質疾病的發展，這正是失智症的先兆。」該研究的共同第一作者Axel Montagne教授說道。「我們的研究表明一旦周細胞出現損害，大腦里的血流就會下降，好像排水口堵住一樣。」另一名共同第一作者Angeliki Maria Nikolakopoulou教授補充說。

Zlokovic教授指出，這項研究提供了一個潛在的治療思路。由於fibrinogen對人體的正常生理功能有著重要作用，或許讓血腦屏障變得完整，防止fibrinogen進入大腦，能防止大腦白質疾病的產生，並避免潛在更嚴重的失智症。

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