美國臨床腫瘤協會回顧2017年在多種治療技術藥物等方面取得的進展

在過去的一年，針對超過16種腫瘤的31種新的治療方法被美國食品藥品監督局（FDA）批准上市。美國東部時間2018年1月30日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布去年腫瘤治療領域進展。

美國2017年癌症治療領域的主要成績

CAR-T技術被提名為年度最重要的進展

美國臨床腫瘤學會的專家提名2018年度最重要的進展為腫瘤免疫治療——CAR-T技術（tisagenlecleucel，Kymriah, Novartis）。

CAR-T治療技術示意圖

2017年，CAR-T技術首次被批准用於急性淋巴細胞白血病。

這項技術斬獲兩個「史上第一」，這是被美國FDA批准的第一個腫瘤過繼性細胞免疫療法和第一個腫瘤基因療法。

美國腫瘤專家組提到，CAR-T技術或許是第一個可以治癒複發的兒童急性淋巴細胞白血病（兒童最常見的腫瘤）的治療方法。在一項臨床試驗中，5位患者中有4位在治療後，一直處於未複發狀態，這也是過去兒童腫瘤治療10年中，最有意義的進展之一。

專家組同時還提名了另外一個CAR-T技術，axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma)這一技術被FDA批准用於一種特定類型淋巴瘤（瀰漫大B細胞淋巴瘤）。

另外，在多發性骨髓瘤的研究中，CAR-T療法也顯示了令人鼓舞的前景。

腫瘤的「異病同治」

2017年在腫瘤治療領域的另一項重大突破在於，首次提出根據腫瘤的遺傳學特徵而不是發病部位來治療患者。

Pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co) 是一種腫瘤免疫檢查點治療藥物，去年被美國FDA批准用於攜帶錯配修復缺陷（dMMR）或高度微衛星不穩定性（MSI-H）的實體瘤的患者，

在報告中，專家組還特地提到另外一種正在研究的藥物，由Loxo Oncology研發的larotrectinib ，是一種原肌球蛋白受體激酶 (TRK) 融合蛋白的選擇性抑製劑，而這種融合蛋白則是基因異常發生後的產物，即癌細胞中的 TRK 基因同其它基因融合後引發的異常表現。TRK 融合較為罕見，但也會發生在許多不同的癌症類型中，成人和兒童腫瘤都可以出現。Larotrectinib非常有可能成為首個靶向性、口服且與腫瘤類型無關的療法，這種癌症療法能治療多種類型的癌症，而且與患者的年齡並沒有關係。

患者的參與勝似藥物

這份年度進展報告特意提到了去年在世界頂級醫學期刊JAMA雜誌上（(JAMA 2017;318;197-198）刊登的一項研究報告，基於網路、患者自主上報癥狀的一套系統可以幫助晚期癌症患者活的更久。

這個基於網路的自我癥狀報告系統可以幫助患者在癥狀加重時及時的告知醫師，從而讓醫生給與對應治療，例如降低化療劑量或者給予支持治療等等。對於處於晚期癌症的患者，使用這套系統後，比僅接受化療可多活至少5個月(31個月 vs 26個月)。

專家組如是說：這項技術帶來的生存獲益，比FDA在2016年批准的所有腫瘤藥物帶來的生存獲益還要大。

目前一項全國範圍的臨床試驗正在開展。

肺癌治療進展

在過年的一年裡，非小細胞肺癌的一線治療隊伍中，又有兩種新的治療方法被認可。

肺癌示意圖

艾樂替尼（又稱阿雷替尼，alectinib , Alecensa, Roche) ，用於一線治療ALK突變的肺癌的患者。

Pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co)，單用或者聯合化療，用於肺癌的一線治療。

此外，針對中晚期腫瘤，另一個免疫治療藥物durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca)，被證實相比使用目前標準治療方案可以很大程度的減緩腫瘤惡化，這是近些年首個證實在3期局部肺癌中的治療有效的方案。3期肺癌患者大約佔到所有非小細胞肺癌患者的三分之一。

免疫檢查點抑製劑已經改變了晚期非小細胞肺癌的治療模式，目前已經有3種免疫檢查點藥物被批准，包括nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab。而且在那些沒有基因突變的非小細胞肺癌患者中，如果PD-L1表達大於50%，可以考慮使用pembrolizumab直接治療；如果PD-L1表達水平未知，而且病理類型為非鱗，也可以考慮使用pembrolizumab聯合化療直接治療。

在臨床試驗中，這些接受免疫檢查點治療的患者比起那些接受標準化療的患者，可以活的更久。但是由於免疫檢查點抑製劑應用臨床時間較短，所以其長期生存效應還未可知。

儘管還有很多未知，但ASCO報告預測，如果所有非小細胞肺癌患者按照適應症接受PD-1免疫檢查點治療，每年可挽救25萬例患者生命。

膀胱癌治療模式改變

膀胱癌也是一個被免疫治療改寫治療模式的癌種。尿路上皮癌，是晚期膀胱癌中最難治的一種，如果僅接受標準化療，只有5%的患者可以活過5年。而且近30年內，膀胱癌的治療領域都沒有什麼進展。

隨著免疫治療的出現，膀胱癌的治療發生了新的變化，免疫治療為患者提供了一個相比標準化療可以活的更久、活的更好的機會，Atezolizumab是第一個被FDA認可的膀胱癌免疫治療藥物，隨後很快又有4種免疫治療被批准，包括nivolumab, avelumab (Bavencio, EMD Serono), pembrolizumab, and durvalumab。

腦膠質瘤進展

腦膠質瘤是最常見的成人腦部腫瘤之一，在目前的治療技術下，只有不到10%的患者可以活5年。在2017年年度進展中，專家組也提到了兩種新的可能延長患者生命的治療策略。

新技術TTF聯合標準治療可顯著改善患者生存情況。TTF技術是一種腫瘤治療電場，在標準的手術、放化療後，攜帶TTF設備的患者相比那些不攜帶TTF設備的患者來說，生存時間可以延長5個月（21個月 vs 16個月），而5年後生存機會也大幅度提升（13% vs 5%）。TTF設備(Optune, Novocure Ltd)已經於2015年被FDA批准認可。

將替莫唑胺添加到短療程放療中，亦可以顯著改善患者生存（9.3個月 vs 7.6個月），而且生存質量相似。研究還發現，攜帶甲基化- MGMT基因的患者，在接受完替莫唑胺聯合放療後，有更好的預後（13.5個月 vs 7.7個月）。

乳腺癌治療進展

對於那些攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者，PARP抑製劑olaparib (Lynparza, AstraZeneca)相比化療，可以更好的延長患者生存時間。FDA已經批准olaparib用於BRCA基因突變的乳腺癌患者，這些患者約佔到所有乳腺癌患者的3%，

對於HER2陽性的早期乳腺癌患者，雙靶向治療，Pertuzumab （Perjeta, Genentech）聯合trastuzumab (Herceptin, Genentech)可以降低浸潤性乳腺癌發生風險，尤其是那些淋巴結陽性、HER2陽性、激素受體陰性患者發生浸潤性乳腺癌的風險。

在內分泌治療方面，有研究表明，對那些高風險乳腺癌患者延長內分泌治療（10年 vs 5年）可以降低乳腺癌複發風險以及對側乳腺癌發生風險。

前列腺癌治療進展

報告指出，在具有里程碑意義的ProtecT試驗(N Engl J Med. 2016;375:1415-1424)中，接受手術、放療或主動監測的患者中10年生存期沒有差異，儘管主動監測可能會帶來更多的癌症惡化和轉移風險。

另一項長期研究PIVOT試驗發現，與主動監測相比，手術並不能降低死亡風險，但是接受手術的男性在10年內會發生更多的性功能障礙和尿失禁。

還有另外兩項研究提供了各種治療之後出現不良事件的細節，並比較了接受根治性前列腺切除術、外照射放療和主動監測之後的生活質量(JAMA. 2017;317:1126-1140, 1141-1150)。

美國腫瘤專家組這樣評論，「綜合來說，這些來自於臨床試驗及現實生活中的患者的發現將有助於幫助臨床醫生更好的勸告患者關於局部前列腺癌的各種治療方案的風險及益處。」

對於晚期前列腺癌，通過兩項大型臨床試驗（LATITUDE和STAMPEDE）建立了一項新的治療標準，顯示了通過將阿比特龍（Zytiga, Janssen）加入標準的雄性激素剝奪療法而獲得的生存獲益（ADT）(N Engl J Med. 2017;377:352-360, 377:338-351)。在STAMPEDE試驗中，使用標準治療的3年生存率為76%，而在標準治療中加入阿比特龍的3年生存率達到了83%。

此外，一項大型臨床試驗（RTOG 9601）發現，在放療中加入ADT(含比卡魯胺)可以幫助手術後出現局部複發的男性活得更長：ADT+放療的12年生存率為76%，單獨放療的12年生存率為71%(N Engl J Med. 2017;376:417-428)。當然，在這項試驗中使用的比卡魯胺現在已經很少使用。專家組評論說「這些發現提供了強有力的證據，支持將ADT聯合放療的治療應用於手術後出現局部複發的男性。」

「少即是多」的幾個例證

當談到化療時，應該考慮「少即是多」。

一項納入了12800位患者的meta分析顯示，接受3個月輔助化療和6個月輔助化療的患者相比，預後相似，而且副作用少。

專家組表示，對於低風險的3期結腸癌患者，3個月的短期療程將可能成為新的治療標準；對於高風險癌症的患者，短期持續治療的決定必須謹慎權衡複發風險以及患者的耐受化療能力和患者的偏好。

當談到手術時，也應該考慮「少即是多」：

在黑色素瘤中，MSLT-I試驗顯示，清掃額外的淋巴結並不能提高生存時間。雖然它可以降低局部複發風險，但是會導致更多的健康問題，尤其是淋巴水腫(N Engl J Med. 2017;376:2211-2222)。

在乳腺癌中，新的指南提出陰性切緣會降低乳房腫瘤切除術後二次手術的幾率。一項大樣本研究發現，2013-2015年間，接受一次乳房腫瘤切除術的比例穩定在67%，但接受二次手術比例降低了16%，即更少的女性接受了後續的乳房切除(JAMA Oncol. 2017;3:1352-1357)。作者評論，「這個研究顯示了臨床實踐指南在降低過度治療中的重要角色」。

當談到放療時，也應該考慮「少即是多」：

在HPV相關的口咽癌患者治療中，兩項獨立的臨床試驗發現，對於有良好預後的患者，將標準放療的劑量降低15%至20%，不會影響生存期(J Clin Oncol. 2017;35:490-497; Lancet Oncol. 2017;18:803-811)。作者評論到，「如果在一項大的臨床試驗中進一步被證實，這些發現將改變那些低危、HPV相關的口咽癌（少吸煙史和小腫瘤）的患者的標準臨床治療方案」。

展望未來

這項報告回顧了過去一年的突破性進展以及發展趨勢，並且指出了未來的研究方向：

靶向治療：目前仍有很多已發現的靶點和通路，但尚無針對性的治療，期待未來更多的新型藥物研發成功。

精準醫療：期望未來精準醫療能在癌症預防中發揮更大的作用。

人群健康差異：基於地域、種族、經濟狀況等的差異，癌症的發病和治療中也存在人群差異，希望未來能更好了解人群健康差異，為所有人提供合適的治療方案。

參考文獻：

Clinical Cancer Advances 2018: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology

https://www.medscape.com/viewarticle/891958

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！