自身免疫性肝病治療的新策略、新靶點
本文根據上海交通大學醫學院醫學院附屬仁濟醫院馬雄教授近期在2017「肝臟疾病治療：新策略-新靶點討論會」上的報告整理。
整理劉小葉
審校於源
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自身免疫性肝病與病毒感染、酒精、藥物等因素所致的肝病不同，是一組源於自身免疫異常所導致的特殊類型的慢性肝病，突出特點為自身抗體陽性，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cirrhosis，PBC）以及原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。但各個疾病在發病機制、臨床特點、治療及預後方面均有各自的特點。
01
自身免疫性肝炎（AIH）
發病機制
自身免疫性肝炎（AIH）是一種慢性肝臟疾病，可導致肝硬化和肝功能衰竭。AIH的發病機制尚未完全闡明，目前認為主要是機體免疫耐受機制受到破壞，產生針對自身抗原的免疫反應，從而破壞肝細胞導致肝臟炎症壞死，並可進展為肝纖維化、肝硬化。
臨床特點
血清ALT/AST水平升高；
自身抗體（ANA、SMA、SLA、LKM1）陽性；
血清IgG水平升高；
典型的肝組織學改變（界面性肝炎、匯管區淋巴-漿細胞浸潤、玫瑰花結樣改變）；
對免疫抑制治療應答。
臨床治療
1 治療目標
獲得生化緩解（血清轉氨酶、IgG和/或γ球蛋白水平均恢復正常）和肝組織學緩解，防治疾病進展。
2 治療方案
一般優先選擇潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯合治療方案。
不適合硫唑嘌呤治療的患者可選擇潑尼松（龍）單葯治療方案。
註：a 布地奈德可以作為AIH一線治療。
b 嗎替麥考酚酯可作為AIH的補救治療及與激素聯合一線治療。
糖皮質激素類藥物治療雖可緩解病情，但同時也會帶來許多副作用：白內障、消化性潰瘍和胃腸道出血、皮膚紫紋、高血壓、感染、股骨頭壞死、血糖升高、向心性肥胖、傷口癒合不良、精神抑鬱和情緒紊亂等。有德國研究者將布地奈德和潑尼松的治療效應進行了對比，兩組患者均聯合使用硫唑嘌呤。在治療6個月時，布地奈德治療組患者的生化指標完全緩解率為60%，而潑尼松治療組則為38.8%（P=0.001；CI=7.7）；未發生類固醇特異性藥物副作用的患者比例，布地奈德治療組為72.0%，而潑尼松治療組則為46.6%（P＜0.001；CI=12.3）。在起初使用潑尼松治療而6個月後改用布地奈德治療的87例患者中，其類固醇特異性藥物副作用的發生率從治療6個月時的44.8%下降到了12個月時的26.4%（P＜0.002）。布地奈德口服聯合硫唑嘌呤治療，可誘導並維持非肝硬化AIH患者的病情緩解，同時其發生類固醇特異性藥物副作用的幾率也較低。
治療方面，儘管潑尼松（龍）單用或聯合硫唑嘌呤方案的使用大大提高了AIH患者的生存率，但仍有15%～20%的AIH患者對傳統治療應答不理想或不耐受。對這部分患者，嗎替麥考酚酯可作為替代藥物使用。最近一項針對嗎替麥考酚酯長期療效的真實世界研究結果提示激素聯合嗎替麥考酚酯治療AIH的長期療效可能優於傳統治療方案。
治療新策略及靶點
未來除了經典的藥物治療以外，會針對生物學、免疫細胞學、腫瘤壞死因子抑製劑及發病機制開發出一些新葯。目前已進入臨床實驗階段的有IL-2、JK-122、VAY736、6-TG等靶點，已證明小劑量的IL-2可以誘導Treg的產生，抑制Th17細胞。
02
原發性膽汁性膽管炎（PBC）
發病機制
原發性膽汁性膽管炎（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）是最常見的慢性膽汁淤積性肝病。膽管損傷會導致膽汁淤積，並發展為肝纖維化甚至肝硬化。各種遺傳、環境和內源性因素可能導致慢性膽汁淤積性肝病的發生，但PBC和PSC的確切發病機制尚未闡明。目前認為一般膽管上皮自身抗原PDC-E2亞單位遞呈過程可能會產生大量的抗線粒體抗體，也會產生IL-12、IL-23等腫瘤壞死因子等。膽汁酸和IL-35以及CCN1都可以誘導骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）來抑制過強的免疫反應等。
臨床特點
血清ALP升高；
自身抗體AMA或AMA-M2陽性；
血清IgM升高；
典型的肝組織改變（進行性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎症）；
UDCA仍是唯一證實有效的藥物。
診斷標準
反應膽汁淤積的生化指標如ALP升高；
AMA或AMA-M2陽性；
血清AMA/AMA-M2陰性，但肝穿刺病理符合PBC。
臨床治療
所有的PBC患者應以口服UDCA 13-15 mg/kg/d作為一線藥物治療。
PBC治療需滿足的標準
診斷時年齡大於45歲；
診斷時或隨訪中無黃疸或直接膽紅素升高；
無頑固性瘙癢；
肝組織學或瞬時彈性超聲檢測無肝硬化或嚴重纖維化；
腹部超聲、生化（血小板正常）和胃鏡檢查無門脈高壓表現；
腹部超聲無肝臟形態改變；
無AIH重疊表現；
抗gp210和抗sp100抗體陰性；
UDCA治療後6-12月生化正常或滿足巴黎Ⅱ標準。
治療的新策略、新靶點
1、針對膽汁酸的肝-腸循環研究出了FXR、TGR5激動劑，如奧貝膽酸。
2、貝特類藥物有苯扎貝特和菲諾貝特，苯扎貝特調控膽汁淤積，可以激動PPARs和PXR，後兩者可以上調一些轉運子如ABCG5/ABCG8、MDR1、MDR3、MRP2等，和UDCA具有協同作用，與UDCA長期聯合使用可治療伴高脂血症的PBC患者；
非諾貝特和UDCA聯合治療可能改善PBC預後。
3、Seladelpar（MBX-8025）是PPARδ的選擇性激動劑。最近的臨床研究表明為期12周的Seladelpar治療可以使患者的鹼性磷酸化（AKP）水平達到正常值。
4、GSK2330672為迴腸膽酸抑製劑，抑制膽汁酸的吸收，促進其合成。70%的原發性膽汁性膽管炎患者在病程中出現瘙癢（瘙癢），標準的一線治療原發性膽汁性膽管炎，很大程度上對瘙癢症是不起作用的，而gsk2330672，選擇性抑制人迴腸膽汁酸轉運蛋白（IBAT），抑制患者原發性膽汁性瘙癢。
5、一項歐洲多中心、II期雙盲、隨機、安慰劑-對照研究顯示衍生物（norUDCA）劑量依賴性降低ALP，且呈現較高的安全性。
自身免疫性肝病發病率逐漸升高，目前突破最大的是針對進展期發病機制的精準處理-膽汁酸信號和轉運，如FGF19仿製劑、ABST抑製劑、腸道菌群的調控等。目前空缺最大的就是疾病啟動階段（免疫耐受被打破）的研究，以期早期介入治療。由於其發病機制複雜，尚未完全闡明，針對發病機制的研究及精準處理將是未來治療的新策略。基於疾病分期及發病機制的精準治療將是未來的治療新靶點。
註：本文供讀者學習使用，未經報告人審閱。
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