免疫檢查點治療效果的影響因素之二：腸道菌群
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前段時間荷葉在「殊途同歸——兩種基因功能的研究套路」中介紹了DNA錯配基因MMR突變對PD-1抗體治療的影響，荷葉姑且將MMR作為PD-1抗體治療效果的影響因素之一。
今天和大家分享一下《Science》上的最新研究發現成果(回復「180204」可下載相關文獻)，腸道菌群影響免疫檢查點的治療效果，荷葉將其作為影響因素之二，具體解析如下：
研究一
以往通過對小鼠腫瘤模型研究，發現腸道菌群能夠影響PD-1抗體的治療效果，那麼在人類腫瘤患者中腸道菌群是否影響免疫檢查點抑製劑的治療效果呢？
Gopalakrishnan等研究了112例經抗PD-1免疫治療的黑色素瘤患者，根據對PD-1抗體是否應答分為兩組，應答組R和無應答組NR，在治療前後採集分析患者的口腔和腸道菌群，分析菌群與抗PD-1抗體應答的關係。
研究整體思路
研究發現，腸道菌群的多態性與PD-1抗體應答呈正相關。按照腸道菌群多態性的高低將患者分為高、中、低三組，發現腸道菌群多態性高的黑色素瘤患者的生存率明顯延長。
腸道菌群的多態性與PD-1抗體的應答呈正相關
接著作者分析了腸道細菌的成分。通過OTU分析，發現PD-1抗體應答組R中腸道菌群中富含梭菌屬，而非應答組NR中富含擬桿菌。
通過線性判別分析LDA，發現R組中富含梭菌屬／瘤胃球菌，NR組富含擬桿菌。配對比較還發現應答組R中富含柔嫩梭菌。而口腔內菌群R和NR組兩者沒有差異。
腸道菌群群落分析
進一步，Gopalakrishnan等按照腸道是否富含柔嫩梭菌或擬桿菌進行分類觀察，發現富含柔嫩梭菌的患者經PD-1抗體治療後生存率明顯長於柔嫩梭菌含量低的患者，而富含擬桿菌的患者生存率明顯低於含擬桿菌低的患者。
按柔嫩梭菌／擬桿菌丰度分類，比較患者生存率
以上都是觀察性研究，為了進一步明確腸道菌群能否影響PD-1抗體的療效，作者進行了干預性研究，給無菌小鼠進行腸道菌群移植FMT（腸道菌群分別來源於應答組R和非應答組NR患者糞便）。
之後在該小鼠上荷瘤，然後進行抗PD-1治療。結果發現，R組腸道菌群移植後PD-1抗體能增加腫瘤內和腸道內CD8+殺傷性細胞數目，明顯抑制腫瘤生長。
無菌小鼠上進行腸道菌群移植、荷瘤，觀察PD-1抗體治療效果
研究二
另一個研究小組也進行了類似的研究。Routy等研究了腸道菌群對PD-1抗體治療上皮腫瘤效果的影響。
他們發現抗生素治療清除／減少腸道菌群的數目後，小鼠腫瘤生長加快，生存時間縮短；而人肺癌、腎癌、膀胱癌等患者，抗生素處理亦能縮短抗PD-1治療患者的生存時間。
抗生素治療縮短多種上皮腫瘤PD-1抗體治療後患者的生存時間
Routy等通過測序，對100例接受PD-1抗體治療的非小細胞肺癌、腎細胞癌患者的糞腸道細菌進行分析，發現對PD-1抗體應答的患者腸道中富含阿克曼氏菌。
無菌小鼠／抗生素處理小鼠腸道菌群移植實驗結果與Gopalakrishnan的研究結果一致，移植應答患者R的腸道菌群增強免疫檢查點抑製劑的抑癌作用。
無菌／抗生素處理小鼠腸道菌群移植、荷瘤，免疫檢查點抑制治療
進一步，當將阿克曼氏菌和／或益生菌海氏腸球菌添加到非應答患者NR的糞腸道菌中進行移植後，能增強PD-1抗體的治療效果。
深入的細胞機制研究發現，補充阿克曼氏菌後腫瘤內調節性T細胞數目明顯減少，CCR9+CD4+記憶性T細胞明顯增多。
補充阿克曼氏菌或其它益生菌減少腫瘤調節性T細胞數目，增強PD-1抗體治療效果
近年來研究發現腸道菌群的作用越來越多，越來越重要，從肥胖、糖尿病、高脂血症、高血壓、自身免疫再到影響免疫檢查點治療效果，腸道菌群研究極其火熱，也許在不久的將來會出現：服用一丟丟A菌治療肥胖，服用一丟丟B菌治療糖尿病，或者服用一丟丟複合菌C能提高免疫力治療腫瘤哦！
參考文獻：
1.Gopalakrishnan V, et al.Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. doi: 10.1126/science.aan4236. PMID: 29097493
2.Routy B, et al.Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors.Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97. doi: 10.1126/science.aan3706. PMID: 29097494
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