丨NATURE、CELL最新研究或許要改變帕金森病與多巴胺的關係！DBS手術或許是帕金森患者更精確的選擇？

今天為大家分享的是「景昱—神經科學專欄」第六十六期，由中南大學湘雅二醫院周倩主治醫師帶來的「NATURE、CELL最新研究或許要改變帕金森病與多巴胺的關係！DBS手術或許是帕金森患者更精確的選擇？」，內容精彩，歡迎閱讀。

作者介紹

周倩，中南大學湘雅二醫院神經外科，主治醫師，醫學博士。曾先後在美國羅蘭·里根醫院學習，並在歐洲赫爾辛基中心醫院實習，現就職於湘雅二醫院，主攻功能神經外科，包括：帕金森、肌張力障礙等功能神經外科的治療。工作期間發表本專業論文30餘篇，其中SCI 8篇，主持及參與國家級課題多項，擁有國際發明專利1項，國內發明專利2項，多次獲得中南大學醫療新技術成果獎，並獲得湖南省科技進步獎二等獎等。

讓我們首先簡單回顧一下這些年來多巴胺和帕金森病之間的一些研究。

從1817年開始，英國內科醫生詹姆斯·帕金森博士根據行醫所見案例，編寫了《簡論震顫麻痹》這本書，最先報道「震顫麻痹」病症（帕金森病），帕金森病自發現至今已有200年，世界帕金森病日也已經設立將近22年。200年間，醫學工作者一直在探索帕金森病的發病原理。

在漫長的探索中，醫學工作者們發現了退行性病變的神經細胞與帕金森病的關聯。在帕金森病患者大腦組織中，一些不整合的蛋白質可以聚集形成不溶性纖維，也就是澱粉樣纖維，它們堆積在神經細胞內外，是神經細胞退行性變化的病理標誌。大腦退行性病變的最直接影響就是患者腦內黑質紋狀體結構中多巴胺能神經元退化，這些退化的神經元無法生成足夠的傳導物質多巴胺，這種重要的神經遞質的缺失，是導致患者逐漸出現一系列運動及非運動癥狀的根本原因之一。但是帕金森病絕對不是單一原因導致的疾病，它是多基因參與，多種因素疊加、涉及多種代謝通路和分子標誌物的複雜疾病。

從分子生物學角度來說，神經細胞之間需要通過軸突傳遞神經遞質的方法，將上游的生物信息傳達到下游細胞。這個複雜精細的過程將活動訊息精準地傳達出中樞神經，指揮外周神經調動骨骼和肌肉進行相應活動。帕金森病患者的多巴胺能神經元退化，出現多巴胺遞質減少現象，導致帕金森病患者想動卻不能動，或者運動緩慢。

多巴胺也參與情緒變化、學習和記憶。比如大腦的「獎賞中心」就是由多巴胺起重要作用，故而也稱作「多巴胺系統」，這個系統作用機制如下圖，細胞分泌5-羥色胺作用於受體，促進受體細胞分泌腦啡肽。腦啡肽又繼續刺激靶細胞產生氨基丁酸（GABA），隨後接到信號的多巴胺神經元分泌多巴胺，這種物質刺激獎賞中心，最終影響我們的情緒。所以很多帕金森患者存在焦慮、抑鬱等精神方面的一些癥狀。

不同於我們以往的認識，最新的研究發現：多巴胺可能並不是持續促進運動發生的物質，而是運動的觸發開關。美國哥倫比亞大學Rui M. Costa教授帶領的研究團隊2018年1月31日在《自然》雜誌上發表的研究結果顯示[1]：多巴胺的分泌促進了運動的發生，但是在運動進行的過程中，多巴胺並沒有繼續參與。

美國哈佛醫學院的神經生物學教授Pascal S. Kaeser帶領的研究小組也於2018年2月1日在《細胞》雜誌上發表觀察結果[2]，文章指出多巴胺的分泌具有高度的時間和空間精確性，在運動前極迅速、大量、針對靶細胞精確地分泌，並非以往認為的緩慢、持續、大範圍地釋放。

為證明多巴胺的分泌是啟動運動必需，而非維持運動必需的猜想，Costa教授開展以下實驗：

通過在小鼠腦內植入內植入複合裝置，利用光遺傳學方法快速的打開（上調）和關閉（下調）多巴胺能神經元，觀察多巴胺能神經元。在隨後對小鼠的觀察中，Costa教授發現，小鼠在活動之前，大部分多巴胺能神經元都會出現短暫的上調。通過光遺傳學方法，發現多巴胺能神經元的短暫上調對於小鼠的運動開始以及運動的活力顯著相關，但與隨後運動的持續狀態無關，即下調了多巴胺能神經元，小鼠的運動也不不會受到干擾，依舊可以快速的運動並完成它們正在進行的動作。

Kaeser教授在使用超解析度顯微鏡對多巴胺能神經元觀察地過程中發現，多巴胺可以在毫秒內大量釋放，從上游神經元精確地傳遞到下游神經元。

這兩項研究對帕金森病的臨床治療有重大指導意義。但是由於疾病機制還有待更深入研究，所以制定更有效的治療方法可能需要一段時間。

不過，這兩項研究或許可以解釋藥物治療副作用發生的機制。臨床上，帕金森病治療的藥物可能導致左旋多巴廣泛作用神經元細胞，促進多巴胺神經元廣泛、持續、不定量分泌多巴胺，或者上調受體接受多巴胺的能力。這與正常多巴胺神經元精確、瞬時、大量分泌多巴胺來啟動運動的作用是不同的。所以，服用藥物後患者會出現不自主震顫的副作用。也就是說，服用藥物會導致過量多巴胺上調了不應該參與運動的神經元。

為了能夠更精確、快速地上調多巴胺神經元，也為了減少治療中出現的副作用，深部腦刺激手術（DBS）或許是一個更精確的選擇。

參考文獻

1. Dopamine neuron activity before action initiation gates and invigorates future movements. Nature.31 January 2018

2. Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites .Cell.2018.01.008

3.Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson"s disease model. Nature Biotechnology volume35，pages 444–452 (2017)

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