紐約醫學院劉德龍點評NEJM：長隨訪揭示CAR-T長期獲益評判指標
【編者按】《新英格蘭醫學雜誌》2018年2月1日發表《CD19 CAR治療急性淋巴細胞白血病的長期隨訪研究》（Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia）一文，我們邀請New York Medical College and Westchester Medical Center劉徳龍教授對該臨床試驗進行深入解讀。全文中譯將於2月9日上線《NEJM醫學前沿》app及官方網站。
劉徳龍
New York Medical College and Westchester Medical Center
即使在今天，複發/難治性（R/R）急性淋巴細胞白血病（ALL）成人患者的的預後仍然令人沮喪。使用挽救性化療，R/R ALL患者中只有29%（範圍18~44%）可被誘導為完全緩解（CR），中位總生存期（OS）為4個月（範圍2~6個月）。
博納吐單抗（blinatumomab）是FDA批准的第一個BiTE（雙特異性T細胞銜接器）抗體，已被證實可將CD19+、費城染色體（Ph）陰性的R/R ALL患者的中位生存期延長至7.7個月[1]。最近奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamycin，IO）（一種CD-22抗體-藥物偶聯物）被證明能夠將CR率提高至80%，將總生存期延長至7.7個月[2]。
2017年8月底，靶向CD-19的嵌合抗原受體（CAR，19-41BB）T細胞（tisagenlecleucel，商品名Kymriah）被FDA批准用於患R/R ALL的兒童和年輕成人。在這一患者人群中，90%的患者被誘導至CR。但此前的臨床試驗的中位隨訪時間僅為7個月[3]。
2018年2月1日，《新英格蘭醫學雜誌》發表了一項使用19-28z CAR T細胞療法治療成人R/R ALL的1期研究[4]。這項研究的主要終點為安全性，中位隨訪時間為29個月（範圍1~65個月），有53例可評估患者。CR為83%，中位OS為12.9個月。重度細胞因子釋放綜合征（CRS）的發生率為26%。
其實，本研究在65個月的時間內總共納入了83例患者，但是30例患者主要是由於疾病進展而沒有接受治療。53例可評估的患者實際上既往接受過大量治療：23%患原發性難治性疾病，61%之前接受過3線或更多線治療，36%之前的同種異體幹細胞移植（alloSCT）失敗，25%博納吐單抗治療失敗。30%（53例中的16例）的可評估患者為Ph+。在這16例中，10例普納替尼（ponatinib）治療失敗。53例患者中，僅6例（11%）微小殘留病變（MRD）陰性（
毒性和應答的影響因素
儘管83%的CR率並非特別引人注目，但67%的患者變為MRD陰性。值得注意的是，該CR率不受任何常見高危因素的影響，這表明CAR-T療法可能對抗常規高危因素（既往移植史、既往治療方案、預處理方案）。相反，疾病負荷和Ph陽性似乎會影響治療應答。較高的疾病負荷與較高的CRS和神經毒性發生率有關。較高的CAR T細胞擴增峰值與較深的應答（較高的MRD陰性CR率）有關，但代價是神經毒性以及CRS發生率和嚴重程度較高。該研究提示，較高的疾病負荷和較高的CAR-T細胞擴增峰值是重度神經毒性作用的獨立預測因素。
CAR-T治療後複發和長期生存的影響因素
在這項研究中，53例患者中有32例（67%）出現了MRD陰性的CR，而9例患者進入CR但MRD仍然為陽性（骨髓原始細胞≥0.01%）。所有MRD陽性的CR患者（9/9）發生了有CD19+原始細胞的複發，但MRD陰性的CR患者中僅50%（32例中的16例）複發，包括4例有CD19-原始細胞的複發患者。32例MRD陰性的CR患者中，同種異體移植與未移植相比，沒有獲得更好的生存結局。儘管由於樣本量的緣故，本研究的統計學功效無法檢測到潛在差異，但上述觀察結果仍然意味著CAR T細胞輸注後，alloSCT可能無法獲得額外的移植物抗白血病效應。並且，複發是由於其他因素引起的，CD19表達的缺失就是一個突出的因素。目前尚不清楚使用同種異體CAR T細胞作為預處理治療後立即進行同種異體幹細胞移植是否有益[5]。
研究中未發現CAR T細胞的持續存在與患者生存相關。這一觀察結果可能會支持開發新一代CAR，這類CAR帶有能夠控制其表達的開關[6-8]。
CAR T細胞劑量和CAR T細胞擴增峰值均與更好的生存無關，但這些是與較高毒性有關的潛在因素。CAR T細胞劑量與疾病負荷的比率可能與更長的無事件生存期和總生存期有關。低疾病負荷患者的中位OS為20.1個月，而高疾病負荷患者的為12.4個月（p=0.02）。這項研究再次證實了眾所周知的現象：較低的疾病負荷與較好的長期生存有關。在CAR T治療和alloSCT之前，應儘可能達到最低的微小殘留病變（MRD陰性的CR）。
展望未來
1. 必須進行前瞻性隨機分組研究確認臨床療效
在關於成人R/R ALL的兩項大型前瞻性隨機研究中，博納吐單抗和IO將中位生存期從不到6.7個月延長至7.7個月。儘管不能直接比較，但本研究顯示自體CD-19的CAR T細胞療法獲得的中位OS為12.4個月。然而，這是一項單組1期研究，必須進行大規模的前瞻性隨機分組研究來確認臨床療效。
2. 將CAR T細胞治療方案前移
在這項研究中，2例患者CAR T細胞製備失敗，共30例患者主要由於疾病進展未接受CAR T輸注。因此，如果CAR T治療方案可以早一些前移使用，可以想像更多的患者可以接受CAR T細胞治療。
3. CAR T治療前應優化疾病控制
CAR T輸注前的疾病負荷是預測良好結局的唯一重要因素。因此，在CAR T細胞治療之前優化疾病控制和消除MRD至關重要。這進一步支持CAR T細胞治療方案應該儘早前移使用的觀點，因為在早期治療過程中可以更早地實現更好的疾病控制。此外，至關重要的一點是應優化CAR T細胞劑量以使CAR T細胞劑量與疾病負荷的比率更好。
4. 應探索CAR T輸注後的非移植療法
在本研究中，所有MRD陽性CR患者和50%的MRD陰性CR患者在CAR T細胞治療後複發。在MRD陰性CR患者中，alloSCT與未移植相比沒有獲得更好的生存結局。這些觀察結果引人深思，我們還應探索CAR T細胞治療後的其他非移植治療方法，以獲得更好的長期生存。研究人員正在研究靶向兩種或更多種不同抗原的CAR T細胞的序貫和/或混合（同時）輸注[6,9]。為了重新激活CAR T細胞和對抗其功能衰竭，研究人員還在對聯合表觀遺傳調節和PD-1抗體進行研究[10]。
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