Pembrolizumab為胸腺癌患者帶來新希望

編譯：腫瘤資訊編輯部

來源：腫瘤資訊

胸腺癌是一類罕見的胸腺上皮腫瘤，目前缺乏有效的治療手段，患者預後較差。研究表明這類患者腫瘤組織中高表達PD-L1，因此，有望從免疫檢查點治療中獲益。近日，《Lancet Oncology》雜誌發布了一項單臂II期研究，評估Pembrolizumab用於胸腺癌的療效和安全性。

背景

胸腺上皮腫瘤是起源於胸腺上皮細胞的一類罕見惡性腫瘤，美國每年的新發病例約500例。其中，胸腺癌是胸腺上皮腫瘤中侵襲性最強的亞型，約佔10%。胸腺癌通常不能夠手術切除，易發生轉移，預後較胸腺瘤顯著更差。對於局限性的胸腺癌，目前指南推薦的治療方式為手術聯合放療，伴或不伴化療。對於不可以手術切除的轉移性胸腺癌，標準的治療方案為化療，順鉑+多柔比星+環磷醯胺方案或卡鉑+紫杉醇，但化療的有效率前景，緩解率低於50%。目前，胸腺癌的靶向治療尚缺乏有效的藥物，除了多激酶抑製劑舒尼替尼以外（有效率為25%）。因此，胸腺癌亟需有效的治療藥物。

過去幾年，免疫檢查點抑製劑，如抗CTLA-4，PD-1和PD-L1單抗，在多個瘤種中顯示出較好的療效。胸腺癌細胞高表達PD-L1，因此，可能從免疫檢查點抑製劑的治療中獲益。PD-1主要表達於活化的T細胞，當與腫瘤細胞表面的PD-L1結合後，將抑制細胞毒性T細胞的功能。胸腺是T細胞發育的重要器官，雖然胸腺瘤與重症肌無力和其他自身免疫性疾病相關，但胸腺癌並不與自身免疫性疾病相關。基於此，我們開展了這項由研究者發起的單臂II期，評價抗PD-1單抗Pembrolizumab用於複發耐葯的晚期胸腺癌。

方法

這是一項單臂的II期研究，入組既往至少接受過一線化療的胸腺癌患者。所有入組患者均為組織學確診的胸腺癌，所有患者的組織切片均得到中心實驗室病理醫生的確診，並進行PD-L1表達檢測。入組標準包括：晚期胸腺癌，ECOG PS評分0-2分，年齡18歲或以上，既往沒有自身免疫性疾病史，器官和骨髓功能正常，有可測量病灶，既往至少接受過一線化療。入組患者接受Pembrolizumab 200mg，q3w治療2年。主要研究終點為客觀緩解率，次要研究終點包括PFS，OS和安全性。

結果

2015年3月12日至2016年12月16日，研究共入組了41例患者。其中1例患者篩查時發現肝酶升高，不納入後續分析，共40例患者可以進行安全性和療效分析。大多數患者既往接受過二線化療，合併廣泛的轉移。數據截止日期為2017年7月28日，中位隨訪時間為20個月。

40例可評價療效患者中，1例（3%）患者取得CR，8例（20%）患者取得PR，總的ORR為22.5%（95%CI：10.8-38.5%），見下圖1A。21例（53%）患者療效評價穩定（包括1例非確認的PR），10例（25%）患者最佳療效為PD。疾病控制率為75%（30例）。中位至疾病緩解時間為6周，沒有患者為假性進展，見下圖1B。

圖1A. 療效緩解瀑布圖；1B. 各時間點的療效緩解情況

9例取得客觀緩解的患者，中位療效持續時間為22.4個月（95%CI：12.3-34.7）；21例疾病穩定的患者，中位療效持續時間為6.8個月（95%CI：1.8-11.7），見下圖1C。其中，8例（20%）疾病穩定的患者持續時間超過6個月，3例疾病穩定的患者持續時間超過1年。

圖1C. 患者治療持續時間

至數據截止，31例（78%）患者出現疾病進展；17例（43%）患者死亡，其中14例（35%）死於疾病進展，1例死於心衰，1例死於後續治療的毒性反應，1例死於新發的急性髓系白血病。中位PFS為2.4個月（95%CI：2.9-10.3），中位OS為24.9個月（95%CI：2.9-10.3），見下圖2. 1年的PFS率為29%（17.6-48.5），1年的OS率為71%（57.6-87.1）。

圖2A. PFS分析; 2B. OS分析。

患者接受了中位6個周期的Pembrolizumab治療，停葯的主要原因位疾病進展（28例，70%）。截止最後隨訪日期，3例患者完成了2年治療。大多數患者報道的不良事件（AE）較輕（1-2級）。最常見的3-4級AE為AST升高（5例；13%）和ALT升高（5例；13%），沒有患者因治療相關的AE死亡。2例患者在接受Pembrolizumab治療2周期後出現心肌炎，在接受大劑量激素治療後緩解，但需要安裝起搏器。

檢測了37例患者腫瘤組織的PD-L1表達，其中PD-L1高表達（至少有50%的腫瘤細胞表達）的患者10例（25%），6例患者取得了CR或PR（P=0.005，見下圖3）。至數據截止，在這10例PD-L1高表達的患者中，5例患者疾病進展，1例死亡。在27例PD-L1低表達的患者中，23例患者已經進展，14例患者死亡。在事後分析中，PD-L1高表達的患者對比低表達或不表達的患者，PFS顯著更長，mPFS分別為24個月（95%CI 5.8-42.3） vs 2.9個月（95%CI 1.7-4.1）；此外，PD-L1高表達的患者OS也顯著更長，mOS分別為未達到 vs 15.5個月（95%CI：4.7-26.3）。

圖3. PD-L1表達與Pembrolizumab治療療效的關係。

結論和討論

Pembrolizumab用於胸腺癌的療效與其他上皮類腫瘤，如NSCLC患者的療效相當，療效持續時間為22.4個月，顯著優於舒尼替尼（在相似的研究隊列中，療效持續時間為16.4個月）。研究入組的多為既往經歷過多線治療的患者，且合併廣泛轉移，這類患者的預後較差，但Pembrolizumab顯示出較高的客觀緩解率，且取得了較持久的療效。因此，Pembrolizumab治療胸腺癌有較好的前景，值得後續進一步研究，但Pembrolizumab引發的自身免疫性疾病也需要嚴密關注和監測。

參考文獻

Pembrolizumab in patients with thymic carcinoma: a single-arm, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol 2018 Published Online January 25, 2018

http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30062-7

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編

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