三葯企因記錄造假、檢出染色等被收回GMP證
整理點評：北重樓 來源：蒲公英
2018年02月06日，農曆十二月二十一，離中國傳統節日春節就差十天時間了，CFDA發布《總局關於湖北民康製藥有限公司、吉林一正葯業集團有限公司和安國路路通中藥飲片有限公司涉嫌違法違規生產藥品的通告（2018年第27號）》，僅僅離最近一次國家局發布公告才1個多月，國家局「三箭」斬落三家葯企，兩家企業因投訴舉報被飛檢，一家企業因藥品抽檢被飛檢，具體缺陷匯總如下：
1、湖北民康製藥有限公司缺陷：
根據檢查方案的要求，檢查組主要針對該公司生產的氨咖黃敏膠囊、維C銀翹片和含地黃產品（六味地黃丸等）進行了飛行檢查。檢查發現該公司主要存在以下問題：
一、氨咖黃敏膠囊。其批生產記錄設計過於簡單，未能追溯原始生產行為及原始數據，尤其制丸工序記錄，只反映出一次制丸情況，未體現實際生產中制丸反覆加粉過程，只有在多次反複製丸後收率才可達到97%,但在3批（批號為151101、151102、151201）氨咖黃敏膠囊的批生產記錄，顯示其一次制丸收率就高達97.7%，制丸時間僅寫67分鐘，記錄中的原始數據不可追溯。
【學習體會】批記錄，定義為用於記述每批藥品生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。GMP第171條 每批產品均應當有相應的批生產記錄，可追溯該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況。此外根據GMP第172條 批生產記錄應當依據現行批准的工藝規程的相關內容制定。這些規定說明批生產記錄中原始數據可追溯性重要性。小編有個疑問：該公司氨咖黃敏膠囊工藝規程和註冊工藝是否有規定了制丸工序多次反複製丸，如果沒有，這是不是實際生產工藝與註冊工藝規定不一致？？或許俺們想多了
二、維C銀翹片。企業在實際生產中原料維生素C折純後按照處方113%、對乙醯氨基酚按照處方105%、馬來酸氯苯那敏按照處方107%投料，執行《維C銀翹片（薄膜衣）工藝規程》，但未進行原因分析，不能提供穩定性考察等相關數據及分析報告等資料支持處方中增加的投料比例。
【學習體會】對於製劑生產中原料投料中是否需要折乾折純，在CFDA審核查驗中心的問題回復中對此類問題是這麼說的：「產品的投料量應依據註冊批准的處方投料。通常通過前期的產品工藝驗證和穩定性試驗結果確認是否折純。」、「是否折乾折純投料，系企業在研發過程中根據物料和處方工藝的研究所確定。一旦確定，應嚴格根據註冊處方和工藝組織生產。」這也說明了對於折乾折純，其實應該在研發的時候就應該考慮，若需要折乾折純，應該通過實驗數據來證明並且在註冊工藝規定；對於因歷史原因註冊工藝中未規定的但卻需折乾折純，也應該有足夠的數據，比如工藝驗證和穩定性試驗數據。至於中國藥典規定100%投料其實是防止部分企業為提高產量效益進行的低限投料或者低限壓片、灌裝等違反GMP規定。
2、吉林一正葯業集團有限公司缺陷：
根據檢查方案的要求，此次檢查組主要針對該公司女金丸的生產和投料，特別是色素莧菜紅、日落黃和亮藍使用情況進行了飛行檢查。檢查發現該公司主要存在以下問題：
一、中藥材和中藥飲片供應商審計混亂。企業的供應商管理不完善，如檔案信息不完整，未對供應商進行分級管理，檔案審計資料有塗改跡象，未定期對供應商物料質量進行回顧，供應商現場審計過於簡單。
【學習體會】供應商管理作為質量管理體系中物料管理的最重要一環，GMP在第十章第七節專門用了11條1160個字來對物料供應商選擇、評估、審計、批准、維護作了專門的規定。作為中成藥的主要原料中藥材和中藥飲片的質量問題從國家局和省局歷年飛檢和產品抽檢中發現問題很多，這些都對中成藥企業在供應商管理提出了更高要求。否則容易因藥材和飲片問題累及中成藥的質量。
二、物料管理不規範。生產使用的甘草飲片（入庫編號：ZY-017-170401，ZY-017-170602）標識生產廠家為安國十方中藥飲片有限公司生產，但無生產批號；庫存的中藥材益母草（入庫編號：Z-156-170101）供應商為安國市隆達中藥飲片有限公司，實際為中藥飲片，但無生產批號。
【學習體會】 批號是指用於識別一個特定批的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。無生產批號的飲片可能使該飲片無法追溯。此外，將購入的中藥飲片益母草替代中藥材益母草，有明顯的弄虛作假行為。
三、該企業10批次女金丸中檢出莧菜紅、日落黃、亮藍三種人工合成色素，說明企業在生產過程、原料中藥材把關存在問題。
【學習體會】 國家局對於部分中成藥中檢出人工色素問題基本上都是在藥品抽檢中採用了探索性檢測方法，截止目前國家局共發布了49個涉及中藥材、中藥飲片、中成藥探索性檢測方法，（具體詳見鏈接：http://www.nifdc.org.cn/CL0829/）其中涉及人工色素的有22個，涉及的人工色素有金胺O、808猩紅、孔雀石綠、偶氮玉紅、日落黃、金橙Ⅱ、蘇丹紅Ⅰ、蘇丹紅Ⅳ、檸檬黃、酸性黃36等。
3、安國路路通中藥飲片有限公司缺陷：
根據檢查方案的要求。此次檢查組主要針對該公司中藥飲片的生產加工進行了飛行檢查。檢查發現該公司主要存在以下問題：
一、企業熟地黃批生產記錄真實性存疑。檢查2017年生產的5批熟地黃的批生產記錄（批號：1702058、1703028、1705057、1709004、1707096），批記錄中的每個工序均有QA人員「馬金彥」的審核簽字。但經與該企業財務室提供的今年1-9月份《2017年X月安國路路通中藥飲片有限公司工資匯總表》比對，今年1-9月份馬金彥未曾在該公司領取過薪酬。檢查組調取了簽字日期為2017年2月6日馬金彥與該公司簽訂的《安國路路通中藥飲片有限公司用工合同》，其中顯示馬金彥的工作崗位為化驗員，並非車間QA崗位。
【學習體會】這條缺陷說明了CFDA對於記錄存在簽字真實性問題不僅僅是通過檢查企業的考勤，還可以通過工資等財務報表來發現。對於企業來說配備足夠的人員來滿足生產是很重要的。
二、企業生產所需的輔料黃酒採購的合法性及使用的真實性存疑。
該公司分別於2016年9月3日和2017年9月8日從「河北保來商貿」購進黃酒6421.8公斤和165.5公斤。但企業不能提供供貨單位銷售上述2批黃酒的《增值稅專用發票》，只提供了散存的本企業《記賬憑證》及相應的《收料單》和供貨單位的《收款收據》，上述材料也未納入財務月報及按規定裝訂在當月的財務票據中。
根據企業的《2017年輔料總賬與分類明細賬》，該公司2017年9月購進的物料編號為FYJ-170908的黃酒應該尚有165公斤庫存，但檢查組未在該公司輔料庫中發現該批物料。
三、企業涉嫌偽造物料採購的相關票據。檢查組在該公司財務室檔案櫃里，發現了大量零散（製作時間涉及2015年、2016年和2017年）未納入財務月報及按規定裝訂成冊的物料採購財務票據。其中巴豆、白附片和天南星部分收款收據編號順序與開票日期的排列順序發生了逆轉；同一單位不同日期開具的收款票據編號前後導致；不同供應單位開具的收款票據存在同一質地並聯號現象；若干收款票據無收款（供貨）單位的蓋章。
【學習體會】通過發票來檢查物料採購的合法性和真實性是中藥飲片企業被飛檢最常用的方法，安徽省局曾於2016年01月14日還專門出台規定了《關於加強中藥飲片銷售票據可追溯性管理的通知》，通知中要求：自2016年2月1日起，我省中藥飲片生產企業增值稅專用發票所附「銷售貨物或者提供應稅勞務清單」上無中藥飲片批號信息，或與企業銷售台賬批號信息不一致，無法進行追溯的，一律視為企業「不誠信」行為。
以下為總局通告
總局關於湖北民康製藥有限公司、吉林一正葯業集團有限公司和安國路路通中藥飲片有限公司涉嫌違法違規生產藥品的通告（2018年第27號）
國家食品藥品監督管理總局近期對湖北民康製藥有限公司、吉林一正葯業集團有限公司和安國路路通中藥飲片有限公司進行飛行檢查，經查發現上述3家企業涉嫌存在違法違規生產問題，現通告如下：
一、湖北民康製藥有限公司氨咖黃敏膠囊（批號：151101、151102、151201）批生產記錄不真實，不能反映配料、混合、粉碎、制微丸、乾燥、整粒的實際生產過程，批記錄中填寫的數據與實際生產過程的數據不一致。
二、吉林一正葯業集團有限公司中藥材、中藥飲片供應商審計混亂；物料管理不符合要求，如中藥飲片甘草，有標識廠家但無生產批號，部分庫存標識為中藥材的品種，實際為中藥飲片，且無生產批號。該企業10批次產品女金丸中檢出莧菜紅、日落黃、亮藍三種人工合成色素，說明企業生產過程、原料中藥材把關存在問題。
三、安國路路通中藥飲片有限公司熟地黃批生產記錄真實性存疑，輔料黃酒採購的合法性及使用的真實性存疑，涉嫌偽造物料採購的相關票據。
湖北民康製藥有限公司、吉林一正葯業集團有限公司和安國路路通中藥飲片有限公司的上述行為嚴重違反了《藥品生產質量管理規範》有關規定。國家食品藥品監督管理總局要求湖北省、吉林省和河北省食品藥品監督管理局收回涉事企業的相關《藥品GMP證書》，對企業涉嫌違法違規生產行為依法調查，涉嫌犯罪的依法移交公安機關處理。
特此通告。
食品藥品監管總局
2018年2月1日
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