Cancer Cell：為何藥物療法停止後 基底細胞癌就會複發？

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當最常見和最不具有威脅性的癌症變得異常複雜時我們該怎麼辦呢？近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Cell上的研究報告中，來自密歇根大學的研究人員通過研究闡明了基底細胞癌對療法產生反應的分子機制，這或為後期研究人員開發針對基底細胞癌的新型療法提供新的思路和研究基礎。

圖片來源： Michigan Medicine

基底細胞癌非常常見，每年發病人數都有100萬至300萬，這種癌症很少會危及人類的生命，通過外科手術就能有效益處癌變組織，但對於一小部分患者而言，基底細胞癌或許就是一個大問題。在這些患者機體中，基底細胞癌並不能通過外科手術移除，通常都是因為這些癌症所處的位置，這部分患者通常會患上一種稱之為基底細胞痣綜合征（basal cell nevus syndrome）的遺傳性疾病，即Gorlin症候群(Gorlin syndrome)，其通常會在患者一生中誘發成百上千個基底細胞腫瘤發展。

作為靶向性療法，藥物維莫德吉（Vismodegib）能夠有效攻擊基底細胞癌的Hedgehog通路，通過阻斷該通路，癌細胞就會死亡，但一旦當患者停止服藥，癌症就會在相同的位點複發。Sunny Wong博士說道，這是一種非常有效的藥物，其能夠驅動一組癌細胞進入休眠狀態，而在該狀態下癌細胞既不會生長也不會死亡。這項研究中，研究人員描述了基底細胞腫瘤中的兩類細胞群體，腫瘤的外邊緣布滿著一些特殊的細胞，即使Hedgehog通路被阻斷這些細胞仍然會存在，而在維莫德吉療法下，基底細胞腫瘤的內部細胞發生死亡的可能性是前者的三倍。

因此癌細胞在腫瘤中所處的相對位置或許非常重要，因為這些癌細胞對於藥物療法敏感性並不相同，而這種差異或許源於Notch通路，以及每一種類型細胞被激活的機制；研究人員往往能在內層細胞中檢測到高水平的Notch信號，而腫瘤外層細胞中的Notch信號則相對較弱，當研究人員完全關閉Notch通路時，腫瘤就可能會對維莫德吉療法產生耐受性，當其開啟Notch信號時腫瘤組織就會萎縮，這些結果在小鼠機體中也是如此。

外層細胞通常會錨定到腫瘤的基膜上，在該位置Hedgehog信號處於較高水平，而Notch信號水平則相對較低，研究者解釋了為何當患者服用抑制Hedgehog信號的藥物維莫德吉時，這種模式仍然能夠促進癌細胞大部分處於休眠狀態，一旦藥物療法停止，休眠的癌細胞就會再度激活。Notch信號在正常的皮膚組織中扮演著關鍵角色，同時其也是皮膚癌患者最常見的突變，只有不到1%的基底細胞癌患者需要維莫德吉來進行治療。

該藥物的副作用並不會威脅患者生命，但卻是研究人員應該關心的，很多患者都會經歷味覺喪失、肌肉痙攣、體重減輕和疲憊，而且副作用還會促使患者更加排斥服藥。藥物的耐受性和腫瘤的持久性是Hedgehog信號阻斷療法在患者治療過程中所面對的問題，這項研究中研究人員首次解決了腫瘤持久性的問題，同時也解釋了藥物的工作機制。

最後研究者Eberl說道，消除持久耐藥性的腫瘤細胞對於有效治療基底細胞癌患者至關重要，對於我們而言，最為關鍵的一點就是開發出能夠改變腫瘤結構的新型藥物，以便這些持久性的腫瘤外部細胞能夠同內層細胞一樣更加相似，後期研究人員還需要進行更為深入的研究來闡明為何Notch信號通路會影響細胞的死亡，同時研究人員還希望能夠開發出有效治療基底細胞癌的新型療法。

原始出處：

Markus Eberl, Doris Mangelberger, Jacob B. Swanson, et al.Tumor Architecture and Notch Signaling Modulate Drug Response in Basal Cell Carcinoma. Cancer Cell (2018). DOI: 10.1016/j.ccell.2017.12.015

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