抗-TNFα藥物治療非放射學中軸型脊柱關節炎：現有證據和治療地位

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情報官陪您讀的第3篇文章

抗-TNFα藥物治療非放射學中軸型脊柱關節炎：現有證據和治療地位

文獻來源：Crowson CS, et al. Ann Rheum Dis 2017;0:1–7.

前 言

目前非放射學中軸型脊柱關節炎（SpA）和放射學SpA（也稱為強直性脊柱炎），被認為是一種疾病（中軸型SpA）的兩個階段或兩個形式。使用腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑製劑治療強直性脊柱炎已被批准多年。

近些年來，大多數抗TNFα藥物也已被歐洲藥品管理局（EMA）和全世界很多國家的類似機構（美國除外）批准，用於治療非放射學中軸型SpA，增加了這一適應症可能的治療的範圍。

幾項臨床試驗的數據，已經展現出這些抗-TNFα藥物的良好的療效與安全性。目前，大量的患者使用現有療法實現了令人滿意的臨床控制，然而仍然存在一定比例的非甾體抗炎葯（NSAID）和抗-TNF藥物難治性患者，因此，目前幾種新葯正在研究中。

2015年，一種新類型的生物製劑（白介素IL-17抑製劑）的首個代表secukinumab，被批准用於治療強直性脊柱炎；一項關於非放射學中軸型SpA的臨床試驗正在進行中。

本篇綜述，將討論抗-TNF藥物的療效與安全性數據，重點關注非放射學中軸型SpA的治療。

中軸型脊柱關節炎（axSpA）是一種慢性炎症性疾病，主要影響中軸骨（脊柱和骶髂關節）並且常常與HLA-B27相關。患有axSpA的患者也可能出現其他典型的SpA特徵，如外周關節炎（通常是下肢單關節炎或寡關節炎）、附著點炎和指（趾）炎，以及關節外表現如銀屑病、前葡萄膜炎和炎症性腸病。

AxSpA的特徵是活動性炎症出現在骶髂關節或可能出現在脊柱，其表現為背痛和僵硬。在晚期疾病中，活動性炎症之後的修復過程可導致脊柱新骨形成，出現脊柱活動限制和功能障礙。

根據出現或未出現明確的放射學骶髂關節炎，axSpA可分為放射學SpA（也被稱作強直性脊柱炎，AS）或非放射學SpA（nr-axSpA）。明確的放射學骶髂關節炎的定義是根據修訂的紐約（mNY）標準分級系統分為雙側II級及以上或者單側III級及以上。

國際脊柱關節炎評估協會（ASAS）的axSpA標準，包括了兩種疾病亞型。人們傾向與接受這兩種形式是一種疾病的不同階段；幾項研究已經表明，nr-axSpA和AS患者在疾病負擔方面存在相似的特徵。

axSpA當前概念的引入，是邁向更早診斷以及後續更早治療的重要一步，特別是對於使用腫瘤壞死因子α（TNFα）抑製劑而言，它們被批准用於AS並且還能獲得nr-axSpA的適應症。

這篇文章將以整個axSpA人群當前和未來的治療選擇為背景，回顧了近期關於抗-TNF藥物治療nr-axSpA的療效與安全性數據。

非放射學中軸型脊柱關節炎- 基於當前指南的治療:

根據現行的ASAS/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）關於axSpA患者（包括放射學和非放射學）的推薦（2016年更新版），有癥狀患者的一線治療包括非甾體抗炎葯（NSAID），聯合患者教育和定期鍛煉/物理治療。

局部激素可用於外周癥狀的治療，但不推薦全身性糖皮質激素用於axSpA的長期治療。儘管傳統的改善病情抗風濕葯（DMARD）如甲氨蝶呤、來氟米特、以及柳氮磺胺吡啶在過去幾十年中已被廣泛使用，因為它們似乎在外周受累中帶來一些癥狀的減輕，但它們尚未被證明對於SpA的中軸表現有效。

使用最大劑量的至少兩種不同NSAID，總計治療至少4周進行充分的治療試驗後，疾病活動仍較高的axSpA患者，可能是所謂生物製劑的合適人選。

ASAS學組所定義的高疾病活動度為：強直性脊柱炎疾病活動度評分（ASDAS）≥2.1，或Bath強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）≥4。

不存在明確的放射學骶髂關節炎的患者（即nr-axSpA患者），還需要伴有C反應蛋白（CRP）水平升高，或者骶髂關節磁共振成像（MRI）顯示存在活動性炎症。

目前，只有兩類生物製劑顯示出有效性，並因此被推薦（根據ASAS/EULAR推薦）用於治療axSpA：抗-TNFα藥物和白細胞介素（IL）-17抑製劑secukinumab，儘管這些藥物在AS和nr-axSpA中的批准狀態存在差異，並且因國家而異的地方性指南有時會限制治療選擇，尤其是在nr-axSpA中。

美國風濕病學會/美國脊柱炎協會/脊柱關節炎研究與治療網路，關於AS和nr-axSpA治療的推薦與ASAS/EULAR推薦相似，但並未將IL-17阻斷作為治療選擇，因為它們是在secukinumab獲批治療AS之前制定的。

目前有五種可用的治療AS的抗-TNFα藥物：阿達木單抗、戈利木單抗、英夫利西單抗（抗-TNFα單克隆抗體）、賽妥珠單抗（抗TNFα單克隆抗體的聚乙二醇化Fab片段）和依那西普（可溶性TNF受體結構）。

在活動性AS的臨床試驗中，它們都展現了很強的相似的療效，患者癥狀明顯改善（40-50%的患者實現ASAS40應答，50-60%的患者實現BASDAI的50%改善）並且MRI顯示活動性炎症明顯減少。

自2012年以來，歐洲藥品管理局（EMA）在進行了前瞻性III期試驗後，建議批准了四種抗-TNF藥物類藥物，用於治療nr-axSpA：阿達木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、和戈利木單抗。尚未開展針對英夫利西單抗的III期試驗，因此英夫利西單抗的正式適用範圍僅限活動性AS。

根據nr-axSpA的III期試驗數據，除了高臨床疾病活動度和之前治療失敗之外，EMA還將炎症活動客觀指征（即MRI觀察到的活動性炎症或CRP升高）的出現，作為nr-axSpA患者開始抗TNFα治療的必要條件。

在美國使用抗-TNF藥物治療nr-axSpA尚未獲得批准，反映出美國食品藥品管理局（FDA）關於nr-axSpA自然病程以及ASAS標準特異性的謹慎。在其文件「關節炎諮詢委員會會議」中，FDA承認了在沒有放射學骶髂關節炎的情況下骶髂關節存在炎症的可能性，也就是nr-axSpA的存在。

儘管如此，FDA要求針對符合ASAS axSpA標準的患者，生物製劑的使用制定臨床發展項目，以便消除其對於ASAS標準可能納入的人群異質性的顧慮，並確保風險獲益結果仍然對患者有利。

抗-TNF藥物在非放射學中軸型脊柱關節炎中的療效證據:

使用生物製劑改善病情抗風濕葯的個體化治療:

在歐洲和許多其他國家（但美國除外），除英夫利西單抗之外的所有抗-TNF藥物，都獲已批用於nr-axSpA。他們在中軸癥狀方面似乎具有相似的療效，然而對於關節外表現，他們的療效可能不同。

根據2016年更新的ASAS/EULAR推薦，抗TNFα單克隆抗體（英夫利西單抗、阿達木單抗、以及戈利木單抗），某種程度還有單克隆抗體Fab片段賽妥珠單抗，是患有炎症性腸病或複發性葡萄膜炎的患者的優選治療，而依那西普則不是。

與依那西普治療葡萄膜炎相關的數據尚無定論，並且有幾個病例報告描述AS患者開始依那西普治療後出現了克羅恩病。

對於那些第一種抗-TNF藥物療效不佳，或不耐受的nr-axSpA患者，ASAS/EULAR推薦建議轉變為第二種抗-TNF藥物或轉變藥物類型。儘管沒有專門針對抗-TNF藥物在nr-axSpA中轉換的數據，但之前在AS和axSpA中得到陽性結果的研究的結果，可以外推到nr-axSpA組。

與AS不同，抗IL-17藥物尚未獲批用於治療nr-axSpA患者。來自大型斯堪的納維亞註冊研究（DANBIO和ARTIS）的數據，確認了AS患者換用第二種抗-TNF藥物可能是有效的。此外，在ARTIS中，接受傳統DMARD（大多數患者使用柳氮磺胺吡啶或甲氨蝶呤）結合用藥的AS患者，其藥物生存期顯著延長。

在瑞士臨床質量管理隊列中，也觀察到了涉及傳統DMARD聯合用藥的相似結果。而與之相反的是，這些結果未在葡萄牙風濕性疾病註冊中得到證實，在該研究中與傳統DMARD結合用藥並未影響到抗TNFα藥物的保持。總體而言，現有數據並不證明，常規聯合使用傳統DMARD與抗-TNF藥物治療axSpA是合理的。

在一項單中心研究中，Zurfferey等人並未觀察到分類為nr-axSpA或AS的患者之間，抗-TNFα藥物療程的統計學顯著的差異。在一個更大的瑞士多中心隊列中也得到了相似的數據。

一個專門針對nr-axSpA的瑞典隊列觀察到了有利的治療過程，抗TNFα藥物治療第一年後，繼續使用抗-TNF藥物治療的比例為76%，第二年後則為65%。在該隊列中，良好藥物使用期的陽性預測因素是基線時MRI檢查存在炎症和男性。總體而言，這些數據表明在nr-axSpA中，可以預期抗-TNF藥物的應答和藥物生存期與AS相似。

儘管抗-TNFα治療已經為許多SpA患者帶來了巨大獲益，但這些藥物的高成本正在對國家衛生經濟產生重大影響。因此，近年來，治療指南正在試圖優化抗-TNFα藥物的使用。

2016年ASAS/EULAR推薦提出，在患者實現持續緩解後，減少抗-TNF藥物的可能性。抗-TNFα藥物在SpA中的成本效益仍然存在爭議。現有的研究主要關注功能限制和癥狀方面的疾病進展，並未考慮治療對於工作能力可能造成的影響，比如降低永久性工作殘疾或病假的風險，降低總體的社會經濟成本。

其他可能影響抗-TNF藥物成本效益的因素是給葯成本、停止治療後患者的複發和抗-TNFα治療對於結構損傷進展的長期影響，以及因此對身體功能的影響。考慮所有這些參數有助於制定製度對策，以及為SpA治療設計更好的計劃，和更具成本效益的指南。

抗-TNF藥物在非放射學中軸型脊柱關節炎中的安全性

關於抗-TNF藥物在nr-axSpA中的安全性的現有數據有限，然而針對這些患者的研究結果與在AS患者中觀察到的結果相似，並未發現新的安全性信號。所有的抗TNFα藥物都顯示出良好的耐受性，並且在axSpA短期和長期治療中一貫安全。

註冊研究和臨床試驗及其擴展分析所報告的數據表明，與一般人群或接受傳統DMARD治療的患者相比，抗-TNFα治療與死亡率或惡性腫瘤（包括淋巴瘤）發生率增加無關。

所收集到的安全性數據，大多來自類風濕關節炎和AS患者，因為它們使用抗-TNF藥物治療已有近20年的時間。然而，接受抗-TNFα治療的患者嚴重感染的風險顯著更高，特別是在治療最初的6個月內。

建議所有開始使用抗-TNFα藥物治療的axSpA患者（包括nr-axSpA患者）採取感染、惡性腫瘤和脫髓鞘疾病相關的標準預防措施。在開始抗-TNF藥物之前，需要篩查結核感染，因為存在潛伏性結核感染再激活的風險。

多數國家推薦，將完整的病史、體格檢查、胸部X線和結核菌素皮試或γ干擾素釋放分析等納入篩查過程。潛伏性結核感染陽性的患者，應該接受預防性治療，以防止其再激活。開始抗-TNF藥物之前抗結核治療的必要持續時間尚不明確，但大多數推薦建議在開始抗-TNF藥物之前，至少使用1個月的抗結核治療。

抗藥物抗體（ADAb）的形成，即抗TNFα藥物抗體，已經在不同研究中顯示與臨床應答降低和超敏反應發生率增加相關。存在ADAb的患者所觀察到的臨床繼發失效，可以通過抗-TNFα藥物和ADAb之間免疫複合物的形成來解釋，這會影響藥物活性並由此限制其治療作用。

不同類型的抗-TNF藥物產生抗抗體的風險不同，最常見於阿達木單抗和英夫利西單抗治療。在axSpA中抗藥物抗體對於治療應答的影響尚不清楚。依那西普的免疫原性似乎低於其他抗-TNF藥物。

近年來，抗-TNF藥物已經在nr-axSPA的III期項目中，得到了廣泛的研究。尚無頭對頭試驗對比抗-TNF藥物在nr-axSpA（或在AS）中的結果。基於III期試驗結果進行間接對比很困難，因為納入/排除標準、炎症客觀指征的出現（需要在賽妥珠單抗研究中顯示）、以及（特別是）研究持續時間（阿達木單抗和戈利木單抗試驗的研究持續時間未設限制）存在差異。

然而，很顯然抗-TNF藥物在「目標人群」中顯著比安慰劑更有效，也就是存在客觀炎症指征（CRP陽性及/或MRI顯示骶髂關節/脊柱存在骨炎）的nr-axSpA患者。

因此，抗-TNF藥物（阿達木單抗、依那西普、賽妥珠單抗和戈利木單抗）在nr-axSpA中的現有適用指征，不僅是對於一線治療（通常是NSAID）無效的臨床活動性疾病，還需要出現前文提到的客觀炎症指征。

儘管如此，患者中的療效數據仍然存在異質性，很可能是由癥狀持續時間和炎症活動之外的原因所造成的結果。當使用活性藥物-安慰劑應答比率來展示數據時，會得到異質性更大的結果。

重要的是，無論是否出現放射學骶髂關節炎，炎症活動水平相當的患者都展現出相似的抗-TNF藥物應答。所有的nr-axSpA研究均未發現新的安全性信號。長期研究（長達10年）現在正在進行之中，一些註冊研究也在進行。

總之，抗-TNF藥物在治療nr-axSpA患者的應用，肯定有助於改善這一疾病的短期和長期結局，這可以通過拓寬一線治療無效患者的選擇範圍來實現。

在不久的將來，我們一定能見證axSpA（包括nr-axSpA）治療選擇的進一步增加，這將需要制定優化的（最好是個體化的）治療策略，以便達到並維持緩解狀態。

(本文僅供個人學習)

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