進展期EGFR陽性NSCLC的治療（一）

編譯：月下荷花

來源：腫瘤資訊

美國Dana Farber癌症中心的Oxnard教授以2份進展期EGFR突變陽性NSCLC為例，全方位闡述了不同階段的治療選擇和選擇依據，結合腫瘤資訊曾發布的另一篇文章「EGFR突變NSCLC的治療」，相關內容盡在掌握之中。

病例1

75歲女性白內障術前胸片發現右上肺腫物，年輕時10年吸煙史，1.5盒/天，30歲戒煙，高血壓病史，賴諾普利治療。CT見右上肺鄰近縱膈一3cm腫瘤，雙肺至少5個肺結節，最大6mm，經皮粗針活檢不安全，支氣管鏡細針抽吸檢查，病理證實腺癌，TTF-1陽性，PD-L1陰性，PET/CT見肺結節攝取增加，中軸骨散在攝取，腦MRI雙側超過10個轉移灶，最大8mm，無明顯水腫，診斷IV期肺腺癌，因組織不充足未行分子檢查。

Q1：前吸煙患者IV期肺腺癌，轉移至腦，下一步推薦？

A.重複活檢獲取充足組織行基因檢測；

B.血漿無細胞DNA行EGFR突變檢查；

C. 尿無細胞DNA行EGFR突變檢查；

D.化療，靶向治療用於二線治療

參考答案：（B）

基因分型是進展期非鱗NSCLC治療的標準構成，因此應行EGFR、ALK和ROS1等檢查，EGFR是最常見改變，進展期NSCLC發生率11%-17%，輕度吸煙史、亞裔、腺癌、女性患者更常見。無論患者是否吸煙都應行EGFR檢查，前和現吸煙者EGFR突變率占所有EGFR突變40%。

無論何種方法檢查均需充足組織標本，細胞學標本的腫瘤細胞密度較低，基因檢查多不充足，骨活檢標本脫鈣後標本質量較差，基因檢查也多不充足，因此需再次活檢獲取充足組織行基因檢測。

血漿無細胞DNA是一種新的無創EGFR檢測方法，FDA批准腫瘤組織基因檢測不可行時採用PCR法行血漿DNA檢測，特異性96%，敏感性75%，假陽性不常見，假陰性較多，因為一些癌症不釋放DNA入血，可根據EGFR血漿檢測陽性結果治療，陰性結果應再行腫瘤基因檢測，轉移越多或發生骨和肝轉移時血漿基因檢查的敏感性越高。尿無細胞DNA檢查是一種正在發展中的液體活檢，現有數據認為不如血漿檢測精確。

Q2：血漿基因檢測證實EGFR外顯子19缺失，患者對頭部放療副作用非常擔心，以下哪項是多發腦轉移最佳選擇？

A.全腦放療 ；

B.MRI＞10個腦轉移灶時行立體定向放療 ；

C. 一線厄洛替尼150mg/d；

D. 一線厄洛替尼150mg/d+貝伐珠單抗

參考答案：（C）

多個隨機3期研究顯示EGFR突變NSCLC一線TKIs治療較化療能明顯延長PFS、提高治療反應率，FDA共批准三種口服EGFR TKIs一線治療，無證據顯示哪種最佳，三者可能相等。吉非替尼只能250mg/日，缺少劑量彈性；厄洛替尼劑量彈性較大，獲批劑量150mg/日，回顧性研究證實100mg/日反應率也很高，甚至25mg/日也有治療活性；阿法替尼抑制EGFR和HER2，毒性略不同於EGFR TKIs，腹瀉、粘膜炎和甲溝炎更常見，LUX-Lung 7研究顯示阿法替尼的PFS優於吉非替尼，但OS無差別。

EGFR TKI治療最大優勢是延遲CNS轉移，最近有數據顯示EGFR TKI可作為腦轉移放療的替代治療，CTONG 1201研究中進展期EGFR突變肺癌伴≥3個腦轉移患者隨機分入埃克替尼和全腦放療序貫化療組，埃克替尼的PFS和CNS反應率更優，因此無癥狀腦轉移EGFR突變患者可延遲放療，優先TKI治療。厄洛替尼+貝伐珠單抗在歐洲獲批作為單葯TKI的替代治療，2期研究認為該聯合可改善PFS，但單臂PFS只有14個月，較厄洛替尼單葯歷史對照並無顯著優勢，未獲FDA批准，因此對尚未行腦轉移治療的患者不適合。

Q3 ：厄洛替尼治療2周後患者臉部、胸部和後背出現痘，伴癢感，為2級痤瘡樣皮炎，推薦哪項治療？（B）

A. 抗真菌藥膏，2次/日，繼續厄洛替尼；

B. 米諾環素100mg 2/日，繼續厄洛替尼 ；

C.暫停厄洛替尼2周，以較低劑量重新開始 ；

D.停用厄洛替尼，開始化療

參考答案：（B）

EGFR突變患者經EGFR治療可維持較長時間，因此應積極治療藥物副反應，治療幾周後應詢問患者是否腹瀉，需有抗腹瀉藥物備用。患者應知道如何處理座瘡樣皮疹、皮膚乾燥和甲溝炎，指南推薦口服抗菌素如米諾環素或多西環素治療痤瘡樣皮疹，一些患者需要延長治療時間。嚴重皮膚毒性可預防治療，米諾環素100mg 2次/日共4周，可減少高級別皮疹發生率。局部激素和濕潤劑也是治療皮膚毒性的重要方法。出現不可耐受毒性時，減低劑量優於中斷治療，但嚴重毒性時暫停治療是恰當的。

Q4：厄洛替尼治療8周後複查肺病灶和腦轉移灶縮小，中軸骨3處新發硬化性骨損害，推薦哪項治療？

A. 繼續厄洛替尼；

B. 繼續厄洛替尼，骨轉移灶放療；

C. 新發損害活檢檢測耐葯突變；

D.血漿基因檢測耐葯突變；E.停用厄洛替尼，開始化療

參考答案：（A）

EGFR突變進展期肺癌一線靶向治療反應率70%，余為疾病穩定或較小反應，只有5%為難治早期進展，因此應避免過早停葯。一種很常見的臨床結果是TKI出現治療反應時新發骨轉移，稱為「成骨反應」，該現象在前列腺癌和乳腺癌亦可見，此時不應認為是耐葯，除非出現疾病進展癥狀或掃描結果顯示病變持續加重。醫師應避免在無確切證據顯示治療失敗時過早停止治療。該患者厄洛替尼治療10個月CT檢查肺結節和骨轉移均穩定，但腦MRI見多個轉移灶生長伴輕度水腫，患者無癥狀。

Q5：推薦哪項治療？

A. 全腦放療；

B. 腦活檢檢測耐葯突變；

C. 血漿基因檢測耐葯突變；

D.卡鉑+培美曲塞化療；E.奧希替尼160mg/d治療

參考答案：（C）

一線EGFR抑製劑獲得性耐葯的臨床表現變化較大，可為肺部癥狀進展或骨轉移引起疼痛，或疾病緩慢無癥狀性生長，可持續數月，亦或單個病灶疾病進展的「寡進展疾病」，不同進展治療不同。NCCN推薦先行T790M檢測，因為奧希替尼對T790M耐葯有很高治療反應率並延長PFS。AURA研究中比較奧希替尼80mg/日與聯合化療治療EGFR突變耐葯、活檢T790M肺癌，奧希替尼ORR為71%，中位PFS為10個月，優於化療，無癥狀未治療過的腦轉移患者獲益與總人群相似。

「寡進展疾病」指的是只有一處病灶，如CNS或骨或肺或肝的轉移灶發生進展，該現象可能源於耐葯的異質性，寡進展可局部處理，如放療，同時繼續全身治療，應注意局部放療副作用及放療區域外疾病進展風險，因此對CNS進展且T790M陽性患者應採用有效的全身治療如奧希替尼，優於全腦放療。奧希替尼治療CNS疾病時應密切監控，治療失敗時應及時放療。

血漿檢測缺少T790M突變時優選放療，並繼續厄洛替尼治療。不是所有癌症都會釋放NDA入血，所以血漿T790M敏感性約50%-70%，有趣的是一些患者血漿T790M陽性，腫瘤中陰性，與疾病異質性有關，FDA批准腫瘤活檢不可行時，檢測血漿T790M作為替代方法，這同樣適用腫瘤組織基因檢測陰性時。現有數據顯示無論血漿還是腫瘤T790M陽性，奧希替尼治療結果相似。

參考文獻

https://www.medscape.org/viewarticle/874028

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編

28個腫瘤相關臨床試驗招募患者

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