哪些藥物有望成為潛在的改善OA病情藥物？

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骨關節炎（OA）是老年人致殘的主要原因之一，目前占關節致殘原因的第二位。到2030年，OA可能會成為人群中最大的致殘因素。但遺憾的是，目前OA在臨床上受到的關注遠遠不及其他類型的炎性關節炎，至今尚缺少有效的治療方法，更沒有像類風濕關節炎治療中的緩解病情抗風濕葯（DMARD）那樣能夠真正緩解OA病情的藥物（DMOAD）。

下面我們來一起了解一下目前有哪些藥物有望成為潛在的DMOAD。

1

Wnt途徑抑製劑

現已證實，Wnt信號途徑參與了軟骨細胞和成骨細胞的分化以及與軟骨分解代謝相關的蛋白酶的生成，在關節塑形中具有重要作用。SM04690是Samumed公司生產的一種靶向Wnt信號途徑的小分子抑製劑。體外研究顯示，SM04690可有效抑制外周血單個核細胞和T、B淋巴細胞聯合培養物中促炎介質的生成和淋巴細胞的增殖，將來有可能用於包括OA在內的多種炎性關節炎的治療。

其在OA治療領域的臨床前研究結果顯示，SM04690不僅可誘導軟骨細胞的分化和再生，還可抑制軟骨的降解，進而可對關節軟骨起到保護作用。（Osteoarthritis Cartilage. 2017 Sep 6. pii: S1063-4584/17/31167-6.）

2017年10月發表的臨床I期研究結果顯示，關節內單次注射SM04690不僅可有效改善膝關節OA患者的關節疼痛和功能狀態、還可抑制關節間隙變窄。研究期間，患者耐受性良好。（Osteoarthritis Cartilage. 2017 Oct;25:1598-1606）

鑒於其良好的臨床前和I期臨床研究結果，生產企業又分別於2015年9月和2017年4月啟動了兩項關於SM04690治療中、重度膝關節OA的II期臨床研究。前者目前已經完成，並在2017年11月舉行的美國ACR年會上報告了初步的結果：關節內注射SM04690後，受累關節的內側關節間隙寬度增加，關節的疼痛程度和功能評分也均得到改善。另一項II期研究將於2018年4月獲得初步的研究結果。

此外，一項旨在評價SM04690治療膝關節OA長期療效和安全性的多中心觀察性研究目前也已啟動（III期臨床研究），預計將於2023年5月獲得初步結果。如果能進一步證實關節內注射SM04690能夠減緩軟骨的退化並促進新的軟骨生成，則SM04690很有可能成為一種潛在的DMOAD。

2

成纖維細胞生長因子18：Sprifermin

Sprifermin是一種新型的重組人成纖維細胞生長因子18（rhFGF18），其研發的目標是成為一種潛在的能夠緩解OA病情的藥物。2017年ACR大會上報告的一項國際多中心的2期臨床研究（FORWARD研究）探討了關節內注射Sprifermin對膝關節OA的療效。

其結果顯示，關節內注射Sprifermin可有效阻止關節軟骨的丟失。治療2年後，Sprifermin組的脛骨關節軟骨厚度呈劑量賴性增加，每6個月100mg組和每12個月100mg組的軟骨厚度分別增加了0.03mm和0.02mm，而安慰劑組減少了0.02mm（P

研究人員指出，Sprifermin可能是第一個證實可呈劑量依賴性地阻止關節軟骨丟失的藥物。該葯對關節結構的保護作用提示其有可能成為一種潛在的DMOAD。

3

IL-1途徑抑製劑

研究顯示，IL-1在OA的病理機制中具有重要作用。

ABT-981是由艾伯維公司研發的一種新型雙抗，可同時抑制IL-1α和IL-1β的作用。近期發表的I期臨床研究結果顯示，輕、中度膝關節OA患者4次皮下注射ABT-981（隔周1次）後，血清和尿中的炎症標誌物和骨破壞標誌物水平均顯著低於安慰劑組，研究期間藥物的安全性和患者的耐受性良好。該研究結果提示，ABT-981可有效抑制炎症並在一定程度上減緩關節結構的破壞，有可能會成為一種潛在的DMOAD，特別是對於炎症水平較高的OA患者可能療效更佳。目前該葯已進入Ⅱ期臨床研究階段。(Osteoarthritis Cartilage. 2017 Dec; 25:1952-1961)

AMG108是安進公司研發的一種完全人源性的I型IL-1受體（IL-1R1）單抗。2011年發表的一項II期臨床研究結果顯示皮下或靜脈注射AMG108可在一定程度上改善OA患者的WOMAC疼痛評分（-63.0 vs. -37.0），但該差異不具有統計學意義，其臨床意義也有待探討。目前未見該葯在OA治療領域的進一步研究報道。

4

聚蛋白多糖酶-2單抗

CRB0017是一種人鼠嵌合型的IgG4型單抗，可與聚蛋白多糖酶-2結合。動物實驗顯示，CRB0017可顯著降低自發性OA或手術所致OA動物模型的關節損傷。其臨床前開發的目標是將其作為潛在的DMOAD，目前處於臨床I期研究階段。此外，還有兩種聚蛋白多糖酶-2單抗——Galapagos公司的GLPG-1972和Merck KGaA公司的M-6495也處於臨床I期研究階段。

5

關於其他生物製劑

2015年發表的一項研究顯示，對於有明顯炎症表現以及骨破壞的手部OA患者，依那西普可有效改善其疼痛癥狀和結構破壞，提示TNF-a在某些亞型的OA中發揮著重要作用。

目前，關於阿達木單抗（抗TNF-a單抗）、托珠單抗（IL-6受體單抗）和MOR-103（抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子單抗）等生物製劑在OA治療領域的臨床研究處於II期臨床研究階段。

6

關於硫酸軟骨素和氨基葡萄糖

長期以來，硫酸軟骨素和氨基葡萄糖被作為潛在的DMOAD進行了很多研究，但其療效一直存在爭議。由於缺少充分的循證依據，歐美現行的OA管理指南對硫酸軟骨素和氨基葡萄糖的推薦意見多為「有條件地不推薦」或「不建議使用」。不過，這並未減退人們對這兩種藥物的研究熱情。

2017年9月發表的一項隨機、雙盲的前瞻性研究結果顯示，每日口服800?mg硫酸軟骨素可有效改善膝關節OA相關的疼痛和關節功能，其療效與非甾類抗炎葯塞來昔布相當，並且安全性良好。該文章作者指出，非甾類抗炎葯具有潛在的心血管和胃腸道不良反應風險，不宜長期服用，特別是心血管風險較高的老年患者使用非甾類抗炎葯時更應謹慎。而硫酸軟骨素良好安全性可能使之在膝關節OA的長期治療中具有一定的前景。（Ann Rheum Dis. 2017 Sep;76:1537-1543.）

關於氨基葡萄糖：2017年，美國骨科醫師協會於最新發布的髖關節OA管理指南中指出，目前有中等強度的證據顯示，硫酸氨基葡萄糖在改善髖關節功能、緩解僵直和疼痛方面的療效與安慰劑相比無顯著差異。2017年11月發表的一項薈萃分析研究進一步證實，口服氨基葡萄糖對膝和髖關節OA的療效與安慰劑並無顯著差異。研究人員再次強調，目前沒有明確的證據支持以口服氨基葡萄糖治療膝或髖關節OA。（Ann Rheum Dis. 2017 Nov;76:1862-1869.）

目前硫酸氨基葡萄糖在歐洲和亞洲是治療OA的處方葯，但在美國和澳大利亞均為非處方葯。

7

雙醋瑞因

雙醋瑞因是一種對IL-1途徑具有抑制作用的化合物，具有止痛、抗炎、退熱作用。之前發表的諸多研究結果顯示，該葯可誘導軟骨生成、延緩OA病情，因此也被認為是一種潛在的可緩解OA病情的藥物。

不過，2013年發表的一項薈萃分析研究指出，目前關於雙醋瑞因治療OA的證據等多為低至中度，其在改善OA疼痛方面的療效很小。對於髖關節OA，研究顯示其可輕度抑制關節間隙變窄，但這種改變可能並不具有臨床意義。2017年10發表的薈萃分析研究結果也顯示，雙醋瑞因可能能夠輕度減輕膝關節OA的疼痛癥狀，但並不能改善關節的功能。（Medwave. 2017 Oct 12;17:e7041.）

目前，該葯主要在部分亞洲國家應用，歐美均未上市。2014年，歐洲藥品監管機構在對其安全性進行評估後建議限制其使用，原因是該葯可增加嚴重腹瀉和肝損傷的風險。具體建議為：不推薦用於65歲及以上患者，所有開始使用這款藥物的患者用藥劑量應該降到推薦劑量的一半，治療期間出現腹瀉的患者應停止使用。

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