曹雪濤組Nature揭示TET2參與基因表達轉錄後調控的新模式

DNA去甲基化酶——DNA dioxidase（雙加氧酶）TET家族蛋白自2009年發現以來，一直是表觀遺傳學領域最熱門的明星蛋白之一，主要包括TET1/2/3。而TET2蛋白一般認為主要參與血液病相關疾病的發生【1】。

曹雪濤院士課題組近年來結合表觀遺傳與免疫方面做了大量重要的研究成果。其中包括圍繞TET2蛋白與免疫調控相關的而工作，發表在2015年的Nature雜誌上【2】。該研究發現了TET2在炎症免疫活化中被顯著誘導出來，並在炎症晚期反饋性地顯著抑制炎症因子白細胞介素6的分泌，證明了TET2在抑制炎症持續發展中的重要作用是通過招募HDAC調控白細胞介素6基因啟動子實現的【2】。在這裡，TET2的主要功能是用於抑制免疫反應，然而人體內的天然免疫與炎症反應需要開關的「雙保險」，既要「來得巧」，適度促進免疫炎症的早期發生以抵禦感染，又要「退得准」，避免過度炎症對自身的損傷。那麼，TET2是否就只是具有單一的抑制免疫功能呢？

日前，曹雪濤院士在第二軍醫大學、醫學免疫學國家重點實驗室領導的課題組在Nature雜誌上發表了題為「Tet2 promotes pathogen infection-induced myelopoiesis through mRNA oxidation」的研究論文，揭示了TET2蛋白在開啟天然免疫反應方面的重要功能，完善了TET2在調控免疫方面的作用。此外，該發現不僅從免疫學角度為機體抵抗病原體感染的天然免疫機制提出了新觀點，也在表觀機制層面揭示了TET2參與基因表達轉錄後調控的新模式，為有效防治感染性疾病和控制炎症性疾病提供了新思路和潛在藥物研發靶標。

在這項研究中，研究人員從表觀轉錄組的角度研究了RNA修飾在天然免疫與炎症中的作用。首次發現哺乳動物細胞內DNA羥甲基化酶TET2可將RNA上的5-甲基胞嘧啶（5mC）催化形成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）。

在病原體的感染下，TET2可促進髓系細胞的生成使免疫細胞增殖，這主要是通過抑制JAK–STAT信號通路負調控因子Socs3的mRNA合成來實現的。進一步地，TET2抑制Scoc3 mRNA的表達是通過腺苷脫氨酶Adar1分子的結合來介導的。研究人員利用紫外交聯免疫共沉澱結合高通量測序（CLIP-seq）和單個核苷酸解析度的全轉錄組RNA甲基化測序等RNA相關組學技術，發現TET2可通過其酶活作用於Scoc3 mRNA的3』-UTR區域，降低Scoc3 mRNA的5mC水平並促進Adar1分子的結合，從而抑制Socs3在轉錄水平和蛋白水平的表達，促進機體針對病原微生物的入侵及時作出免疫反應。

總的來說，該研究的一大亮點是是豐富了TET2的生物學功能，並充分闡明了TET2在開啟天然免疫反應中的作用。

參考文獻：

1、Delhommeau, F., Dupont, S., Valle, V. D., James, C., Trannoy, S., Massé, A., ... & Lécluse, Y. (2009). Mutation in TET2 in myeloid cancers.New England Journal of Medicine, 360(22), 2289-2301.

2、Zhang, Q., Zhao, K., Shen, Q., Han, Y., Gu, Y., Li, X., ... & Cao, X. (2015). Tet2 is required to resolve inflammation by recruiting Hdac2 to specifically repress IL-6.Nature, 525(7569), 389-393.

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