細菌誘導癌症發生的細節

生物探索

編者按

「結腸中有兩類細菌，會促進慢性炎症，增加結腸癌的發生風險」——這是2月初分別發表在《Science》、《Cell Host & Microbe》期刊上兩篇文章的最新結論。科學家們深入解析了「特定細菌誘導腫瘤發生」背後的機制，並找到了關鍵分子。

細菌誘導結腸癌發生的過程（圖片來源：Elizabeth Cook）

這兩篇文章都是Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel研究所Cynthia Sears教授團隊的最新成果。他們在遺傳性結直腸癌患者結腸組織中發現了兩類細菌，並證實它們是推進癌症發生的主要「推手」。

具體而言，兩類細菌會侵入結腸的保護性黏液層，並相互「勾結」構建適合微生物生存的環境。這些入侵行為會引發慢性炎症以及DNA損傷。而且，細菌會刺激特定的免疫反應，進一步促進腫瘤的形成。

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Science揭示：兩類增加癌症發生風險的細菌

圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aah3648）

通常，大多數細菌無法通過腸道的保護性黏液層。然而，Cynthia Sears團隊早期的研究表明，至少一半的結腸癌患者（無遺傳傾向）都存在能夠入侵結腸粘液的特定細菌。而且，這些細菌會在結腸上皮細胞附近形成粘稠的生物膜（biofilms）。研究人員推測，這些細菌最終會刺激上皮細胞癌變。

大約5%的結腸癌患者由家族性腺瘤息肉病（FAP）引發，這一遺傳突變日積月累最終會導致上皮細胞發展成惡性腫瘤。為了研究細菌構建的生物膜與癌症發生之間的關係，Cynthia Sears團隊分析了來源於6名FAP患者的結腸組織。結果顯示，約70%的患者結腸表面都分布有片狀的生物膜。

研究人員利用基因探針鑒定細菌種類，發現生物膜主要由兩類細菌構成——脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis ）、大腸桿菌（Escherichia coli）。這一結果讓人意外，因為結腸中至少含有500種不同類型的細菌。

隨後，研究人員又分析了同樣來源於FAP患者的25份組織樣本，發現構成生物膜的一種主要細菌是脆弱擬桿菌的一個亞型，稱為ETBF，它會分泌一種毒素，引髮結腸炎症、促進癌症發生。

同時，大腸桿菌會分泌一種毒素——colibactin（由大腸桿菌基因組中「PKS」基因島序列編碼），它會損傷上皮細胞DNA。

值得注意的是，只有這兩類細菌同時存在，才會增加腫瘤發生的風險。這表明，這兩種細菌之間有協同作用。

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Cell Host & Microbe：細菌誘導癌症發生的機制

圖片來源：Cell Host & Microbe（DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.007）

2009年，Cynthia Sears團隊曾在《Nature Medicine》期刊發表論文揭示，一種獨特的免疫反應（產生炎症蛋白IL-17）是ETBF細菌誘導腫瘤形成的關鍵。這類免疫反應與抗腫瘤免疫反應截然相反，它們會促進腫瘤形成。

為了證明IL-17蛋白對於細菌誘導腫瘤的作用，研究團隊敲除了小鼠編碼IL-17蛋白的基因，隨後將ETBF和大腸桿菌（PKS+E）植入小鼠結腸中。結果顯示，與表達IL-17蛋白的小鼠相比，突變型小鼠並沒有發生結腸癌。這表明，IL-17蛋白對於細菌誘導腫瘤至關重要。

另外，研究還表明，ETBF負責消化黏液層，促使大腸桿菌能夠大量入侵腸道粘膜，致使上皮細胞DNA突變增加，從而增加結腸癌的發生風險。具體反應如下：

首先，毒素會刺激結腸免疫細胞表達IL-17蛋白。這一炎症分子會直接作用於結腸上皮細胞，進一步激活參與炎症的一種蛋白複合物NFkappaB。

隨後，NFkappaB會反過來誘導結腸上皮細胞產生相應的信號分子，這些信號分子負責招募更多的免疫細胞聚集於結腸組織。這些免疫細胞參與炎症反應，且促進腫瘤的生長。

這一系列反應最終會增加結腸癌發生的概率。此外，研究人員證實，STAT3蛋白（在炎症、癌症中發揮作用）也是結腸癌發生的必要物質。

圖片來源：Cell Host & Microbe

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研究意義

目前，結腸鏡檢測息肉是結腸癌診療的標準。常規的結腸癌篩查被建議10年一次。現在，這些結果提醒：攜帶有這兩類細菌的人應該接受更高頻率的癌症篩查。

如果進一步研究表明，生物膜發生於息肉之前，那麼未來針對生物膜的檢測或者特定細菌的分析，有望成為結腸癌早期篩查的有效手段。這兩項研究也為結腸癌防治提供了新的思路，例如改變菌群結構、研製出針對蛋白毒素的藥物或者疫苗。

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參考資料：1）Bacteria play critical role in driving colon cancers

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