腦顱腫瘤的診療進展綜述

最新 02-08

腦腫瘤一直是伴侶動物發病率和死亡率都比較高的疾病，尤其多發於犬。近年來獸醫影像學和神經外科方面的飛速發展極大的提升了腦腫瘤的診斷和治療，而以「One Medicine」（這是20世紀80年代美國流行病學家卡爾文·施瓦布的名言——世界只有一種醫學，意在提醒人們人與動物可能患同一種病，獸醫與人醫實為一體）為理念的協作研究發現了犬腫瘤的分子遺傳機制，技術和設備的進步也使得臨床應用成為可能。

顱內腫瘤的診斷

顱內腫瘤風險很高而且複雜。

診斷方式

初診需要MRI或CT。

利用特殊的活檢設備或侵入式手術取得病變組織做組織病理學檢查。

腦脊髓液（CSF）一般很少用，但它的作用經常被忽視。

現今唯一獸醫腫瘤分類系統發佈於1999年，基本上是根據世界衛生組織（WHO）1993年提出的人醫標準而來。

腦脊髓液(CSF）和血液標記物

影像學

多數犬貓顱內腫瘤在T1加權成像都是低信號或等信號，T2加權成像是高信號。

多數動物服用釓造影劑後對比度也上升。T2加權時腫瘤周邊也經常是高信號。

在相對較罕見的顱內顆粒細胞瘤案例中，水腫也尤其嚴重。相對於低級膠質瘤，對比度提高在高級神經膠質瘤更為常見，這和高級膠質瘤的固有的微血管增生癥狀一致。

最常見的腦外腫瘤-腦膜瘤的影像學特徵與諸如組織細胞瘤、淋巴瘤的特徵很難區別開來。例如：顆粒細胞瘤強化前T1加權一般為高信號，不過這些發現大約20%是腦膜瘤。強化後T1加權成像中的「硬腦膜尾巴」和環狀增強模式各自與腦膜瘤和膠質瘤相關，不過研究表明很多顱內疾病都有發現。

臨床上很多治療方案是建立在假定的影像學檢查上，但是不應忽視這些數據的局限以及每個動物的治療結果。

彌散加權成像（DWI）：用來評估水分子運動的，可用來診斷多種疾病的病變組織特徵。儘管確診顱內腫瘤尚有困難，但是DWI在化膿性感染或腦梗塞的鑒別診斷仍大有用處(見圖1）。DWI在定位犬大腦損傷方面很精確，對區別腫瘤複發和治療效果亦有幫助。此外，DWI還可能用來確定白質束對手術和放療的重要性。

圖1、DWI在確定大範圍損傷時更有優勢。（A，E）2個環狀強化的腦部損傷的T1加權增強影像。受限制的擴散，典型膿腫，DWI影像明亮區域(C,G)不視為多形性成膠質細胞瘤(A–D)。表觀擴散係數（ADC）圖（D，H）允許背景高信號由於T2弛豫（T2透過效應，B，F）與真正受限制擴散有所差異。限制擴散在ADC圖上呈現低信號（D，H）。

MRI和CT類技術已經在應用於腫瘤疾病的血容量、灌流量和滲透性（圖2）。MRA（磁共振血管造影）和高對比度CT對顱內腫瘤的血管結構提供更詳細信息，這些都改進了手術方案，使得栓塞術和治療藥物局部應用成為可能（圖2）。

圖2、系列血管影像技術可能有助於確定腫瘤血液供應及治療（A，B）。2隻腫瘤患犬的橫斷面T1加權對比MR成像；轉移性黑色素瘤（強化前高信號，A）及高度血管脈絡叢腫瘤（對比強化/圖像B）。動態對比計算斷層掃描成像技術(CT)允許高血容量的清晰度(C)和灌注(D)在檢查脈絡叢腫瘤(箭頭處)。(E)小腦髓質腦膜瘤的矢狀面T1加權強化前成像。外科手術路徑涉及到橫竇的橫斷面。飛行時間(F)和相位對比(G)血管造影MR技術表明腫瘤(箭頭處)已經引起了腫瘤一側的實質性溶解治療，相對於另一側(*標記處)，允許進行手術計劃。(H—J)顱內血管重建的對比增強CT圖像。大血管可伴有顱內的腫瘤，腫瘤栓塞類的介入過程沿著顱頂被標識出來(I，J)(基底動脈紅色，動脈循環黃色，頸內動脈灰色，腦中動脈綠色，腦後動脈洋紅色、延髓小腦動脈-藍色)

在和CT、MR圖像融合後，正電子放射斷層攝影術（PET）和單光子發射計算機斷層成像可以定性定量的測量解剖學位置的組織代謝情況。

最常用的示蹤標記物是氟脫氧葡萄糖（FDG），它可以反應腦組織或腫瘤中增加的葡萄糖代謝。該技術的主要應用是確定組織活檢的是新陳代謝活躍的部位，以及腫瘤複發和成為惡性腫瘤的可能性。PET成像對那些有大腦內部的疾病的犬尤其有用，不過目前尚未成為常規臨床檢查手段。

腦組織活檢

CTHE MRI為基礎，腫瘤診斷率一般在90%以上，不過相比炎症或傳染病這個數字已經很低了。腦活檢術的發病率和存活率方面，操作人員經驗豐富的話併發症發生率不到5%，死亡極少見。

圖3、體CT圖像腦組織活檢：A犬頭部固定在立體框架上。弧形系統可以採用多個可能的活檢軌跡。B，C CT和MRI的圖像融合使得損傷和空間解析度最大化。D，E 快速CT成像可以在活檢前精確顯示探針位置。活檢孔大約8mm長，可以在腫瘤邊緣看到。F插入活檢針，長度可調整。G理想狀態下最好在手術中就做活檢塗片檢查以確定病理組織，這幅圖是少突神經膠質瘤。

分子診斷已經成為人醫腫瘤領域的中流砥柱，包括腫瘤分類和預後判斷，還有分子靶向療法。具體特徵如下：

糖皮質激素和抗癲癇藥物一起針對腫瘤水腫，以控制癲癇發作 (顱內腫瘤最常見的標誌之一) 。

圖4、皮質激素的緩和治療。T2加權成像記錄了糖皮質激素治療一例原始少突神經膠質瘤（III級）的潛力。第一行圖為預處理，第二行圖為用0.5 mg/kg強的松q24h治療4周以後。即使腫瘤在這4周內不斷生長，腫瘤整體仍然在減小，腦白質周圍的血管源性水腫也在減小，另外腫瘤的不良反應也有緩和，具體就是大腦鐮的偏差。

腦脊液引流的發生繼發梗阻時，用腦室分流緩解，或者用皮質類固醇，以延長存活時間和降低發病率以便能活檢或進行更徹底治療(圖5)。腫瘤較大的話, 中位生存期大約是1 至 10周，幕上腫瘤有較好的預後 (中位生存期大約 25 周)。

圖5、室分流提供了腦積水的緩和治療方法，本例是一隻慢性脈絡叢乳頭狀瘤患犬。A背側重建CT成像顯示了對比度增強的腫塊和增大的側腦室。B 3D重構CT成像顯示血液通過頭蓋骨上一小洞。C手術後，沒有增大的腦室中可見高密度的導管尖端。腦室分流術在立體定向放射手術前完成以緩解臨床癥狀。

在那些確診腦膜瘤的狗，標準的減瘤術後中位生存期為4.5-7個月，聯合化療一起應用可提高至16.5-30個月。而腦皮層切除術、超聲吸引器和內窺鏡輔助手術中位生存期分別是16、41和70個月。貓最常見的主要腦內腫瘤是腦膜瘤。手術治療的中位生存期據報道在23-28個月。貓腦膜瘤整體切除可能性更大。大多數垂體腫瘤在以放療基礎的治療方案得到了最好控制。獸醫MR基礎的立體定位設備有希望提高手術治療的效果，尤其對於腦軸內腫瘤（見圖6）。

圖6、體神經導航技術允許外科手術中實時定位腫瘤的邊界。這對神經膠質瘤類的軸內腫瘤尤其有用。A：3D CT成像使用鈦螺絲（圖中紅點）作為立體定位的參照物。B：MR成像也用基準螺釘作為參考，螺釘作為手術指示器（箭頭/綠點）和頭部結構的標誌物（箭頭/紅點）。C：指示器位置在顱骨的腹側邊緣，屏幕上的綠線（代表指示器）顯示切口是否能夠接觸到腹側的腫瘤。

亞硝基脲基礎烷基化藥物：環己亞硝脲和亞硝脲氮芥，或是羥基脲。價值有限。

總的來說單獨的化療對腦內腫瘤價值不大。

替莫唑胺，新烷基口服藥物，目前在人膠質瘤和其他腫瘤的輔助和單葯治療得到廣泛應用，不過尚未有應用於狗的報道。

CCNU(環己亞硝脲)、CPT-11（伊立替康）和替莫唑胺等常用化療藥物治療犬膠質瘤，在腫瘤內部釋放的脂質體製劑的伊立替康已經在某些犬膠質瘤病例證明有效，某些犬單葯治療存活時間提高到2年（見圖7）。

圖7、脂質體CPT-11（伊立替康）強對流給葯技術（CED）採用MR成像優化給葯途徑。A，B為以立體定向引導基座為基礎的指引二氧化硅套管進入腫瘤的示意圖。C，D不同等級的T1加權橫斷面成像顯示脂質體CPT-11的輸入（白色部分）和腫瘤內的對比釓特醇。在輸入藥物傳遞到引導基座（箭頭處）後可突出顯示不同套管。E，F在使用CPT-11後腫瘤體積縮小了90%左右（箭頭處）。G-N藥物注射2小時內的延時攝影成像圖片。開始的三個套管只覆蓋了腫瘤的一部分。實時成像可以監控藥物注射以及後續導管（有*標誌的圖片）的放置，以更好的覆蓋腫瘤的所有部分。

單獨放療在在治療所有腫瘤、軸內腫瘤和軸外腫瘤的存活時間分別是33-39周、40周左右和40-49周。

手術與放療聯合比單獨使用放療效果佳。軸外腫瘤的預後好於軸內腫瘤。標準的百萬伏外粒子束放療通過強度調製技術適用範圍更大。

最新進展是立體定向放療（SRT）技術，可以根據腫瘤體積更精準、更徹底的殺死腫瘤組織，同時對健康組織的影響盡量降低。

SRT用於治療那些不能切除的顱內腫塊，不管是軸內還是顱底區域。SRT的一個主要優勢是放射劑量由2-5個小部分組成，而標準放療方案的放射劑量包含16-20個部分。

目前獸醫腫瘤學研究粗略可分為四類：

強對流給葯（CED），CED可以使藥物直接輸送到腫瘤組織，極大提升瘤內藥物濃度同時對其他部位傷害最小。該技術的最新進展已經獲得藥物輸入的實時影像（見圖7）。

顯影劑包括釓，氧化鐵納米粒子，PET追蹤劑。在犬腦腫瘤里，脂質體伊立替康的CED用法，EGFRvIII抗體生物共軛磁性氧化鐵納米顆粒，這些對犬膠質瘤的有效，而且副作用極小（圖8）。

圖8、氧化鐵納米顆粒在腫瘤內釋放。A治療前T2加權成像顯示一個巨大的軸內少突神經膠質瘤。B手術七天後，共軛西妥昔單抗氧化鐵納米顆粒被注入到剩下的腫瘤組織。C注射4周後，納米顆粒仍然存在，腫瘤的影響大體上已經消失。患犬在治療後存活時間為2年。

多數靶向治療要麼涉及到抗體，要麼是小分子抑製劑，其中很多已在人腦腫瘤有了相關研究。有兩種小分子抑製劑已經准予在獸葯中使用，磷酸鹽toceranib可以阻礙一系列RTKs（受體酪氨酸激酶），馬賽替尼可抑制PDGFRalpha（人血小板衍生生長因子受體alpha）和KIT突變。關於toceranib和馬賽替尼的獸醫學實驗已經表明對幾種癌症有效，但不包括腦腫瘤。

免疫療法

治療導致犬出現多克隆抗體應答，漿細胞滲透到腦組織周圍。儘管免疫基礎的療法尚未進行到人和動物的三期臨床試驗階段，但是初步結果已經展示了這些方法的可行性。

展望

獸醫腫瘤診療仍然基本依賴於目前可用的技術，比如手術、化療、放療，但是受到成本、個體差異和適用性等因素某些方面效果還不夠理想。

伴侶動物的腫瘤治療會依賴於人醫的治療方法，或略加調整。儘管很多癌症看起來發展進程都差不多，但是某些細微差別對適用方法可能至關重要。只有持續深入研究顱內腫瘤的分子遺傳和深層病理機制，才能拯救受腫瘤折磨的可愛寵物。

P.J.Dickinson

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