大腦發育過程中的染色質調節及漫漫青千路—SCDSG 2018年1月份學術講座報道
2018年伊始，旅德華人醫師學者協會邀請到剛剛入選第十四批國家「千人計劃」青年項目的豐偉軍博士進行第一場學術講座。海德堡「明星博士」裴唯珂擔任本次報告的特邀主持人。在這次講座中，豐博士不僅總結了自己博士、博士後期間的科研經歷，即「大腦發育過程中的染色質調節」，同時也分享了自己申請國家「千人計劃」青年項目的心路歷程和心得體會，會場座無虛席。接下來，小編就來總結一下本次講座的具體內容。
首先，豐博士介紹了自己的教育背景及科研經歷。他自1996至2001於華中科技大學同濟醫學院攻讀醫學學士。從2003至2005在德國海德堡大學攻讀碩士。2005至2009 在德國癌症研究中心（DKFZ）Prof. Ingrid Grummt教授組攻讀博士。博士畢業後至今在DKFZ的劉海坤博士實驗室（A240）進行博士後研究。
染色質是由細胞核內的DNA纏繞著組蛋白形成核小體並進一步組裝形成的。細胞核內所有DNA參與的生物過程，比如轉錄、DNA複製和DNA修復等都是以染色質為基礎。因此染色質調節對細胞和機體都至關重要。細胞內主要的染色質調節因子包括組蛋白和DNA修飾蛋白以及染色質重塑因子。近年來針對大量疾病的基因組測序結果發現染色質調節因子的突變在包括癌症和神經系統發育性疾病等各種疾病中是最為多發的一類突變，然而這些因子突變的致病機理卻有待深入研究。
豐博士攻讀博士期間，主要研究的課題為「核糖體RNA轉錄的染色質調控」[1]。
組蛋白甲基化是表觀遺傳修飾方式中的一種，組蛋白賴氨酸甲基化是由賴氨酸甲基轉移酶和賴氨酸脫甲基化酶動態調節的。但目前有關抑制異染色質形成並促進活性rDNA重複染色的建立和維持的機制仍然鮮有報道。豐博士研究了一種叫PHD finger蛋白8（PHF8）中的染色質調節因子。PHF8定位於細胞核並能與rDNA相互作用並能夠激活rRNA基因的轉錄。進一步的研究表明PHF8通過結合轉錄活性組蛋白標記H3K4me3以激活其對轉錄抑制性標記H9K3me1/2的去甲基化。在智力低下病人中發現的PHD8蛋白JmjC結構域的突變體喪失了去甲基化活性。PHD8蛋白的去甲基化活性在神經發育的過程中起到重要作用，這種活性的喪失與智力障礙以及唇裂都有著密切的聯繫[2]。
在2011年，結束了博士生涯的豐偉軍選擇繼續研究染色體的調節，但採用的研究系統則從之前的體外生學研究體系轉變為自己之前並不熟知的基於動物的遺傳研究體系繼續自己博士後的研究。在進入劉海坤教授的實驗室之後，豐博士選擇了chromo結構域解旋酶DNA結合蛋白CHD7（CHD7）作為他新的研究方向。選擇這個蛋白的原因也是因為它的突變會導致CHARGE綜合征（CHARGE syndrome）。這種綜合征會導致顱面結構，周圍神經系統，耳朵，眼睛和心臟的畸形。在CHARGE綜合征患者的大腦中也發現異常，包括嗅球、小腦、胼胝體的發育不全，腦積水，大腦皮層萎縮以及癲癇。
CHD7在腦組織切片中特殊定位表達也側面表明了它的功能的重要性。組化染色結果表明CHD7在Neurogenic Niches處高表達。Neurogenic Niches一般包含豐富的神經幹細胞。在成體神經幹細胞里敲除CHD7基因導致大腦側腦室（SVZ）以及海馬區齒狀回（hippocampal dentate gyrus）神經生成能力的降低。然而這種能力的降低也並不是由於CHD7的缺失會影響細胞的增殖，而是通過阻斷神經元分化和增加細胞死亡來降低神經生成。進一步的行為學研究發現，讓小鼠堅持跑步一個月可以拯救CHD7突變小鼠的神經缺陷。這種拯救不僅表現在新生神經的在海馬區的增加，同時神經元突觸的分支也有明顯改善[3]。綜上所述，從事腦力勞動的你還不趕快動起來！！！？？？
但具體的機理是什麼呢？通過從癌症基因組圖譜項目（TCGA）資料庫調取候選基因並進行後續的實驗驗證，豐博士發現CHD7作為染色質重塑因子可以直接調節轉錄因子Sox4和Sox11,從而影響其下游基因的表達[4]。
此外，豐博士在 CHD7突變小鼠的小腦發育過程中發現了一個非常有意思的現象。在小腦顆粒細胞中高表達的CHD7基因在失活突變後會直接導致發育各個時期小鼠小腦的發育不全。與之相對應的是，有30-40%CHARGE綜合征患者表現出小腦發育不全。這些顯著的生物表型關聯促使了試驗的進一步深入。組化染色發現CHD7的缺失會導致小腦Purkinje細胞的異位。與之前結果一致的是，CHD7的缺失並不能影響小腦顆粒細胞的增殖，而是能抑制顆粒神經元的分化和增加顆粒細胞的死亡。通過一些分子學手段純化小腦中顆粒細胞，進而進行一系列的ChIP-seq，ATAC-seq來查看CHD7基因表達圖譜。表達圖譜也進一步證實Chd7對於小腦神經顆粒細胞分化過程中神經元的激活是必須的。通過分析這些基因表達圖譜及之後的驗證，發現CHD7可以募集Top2b來激活神經元的分化[5]。下面的這張圖表也總結了豐博士所探究的CHD7在大腦發育過程中的功能[6]。
最後，豐博士總結了自己申請青年千人項目的流程以及個人的心得體會，並簡要介紹了自己接下來在復旦大學生物醫學研究院的研究方向。相信每一個來到會場的人都不虛此行。最後的最後，奉上以下豐博士總結的錦囊以及會議後的大合照。預祝更多科研學子能更上一層樓，為祖國的科研事業添磚加瓦。
參考文獻
1. Xie W, Ling T, Zhou Y,Feng W, Zhu Q, Stunnenberg HG, et al.The chromatin remodelingcomplex NuRD establishes the poised state of rRNA genes characterized bybivalent histone modifications and altered nucleosome positions.ProcNatl Acad Sci U S A2012; 109(21):8161-8166.
2. FengW, Yonezawa M, Ye J, Jenuwein T, Grummt I.PHF8activates transcription of rRNA genes through H3K4me3 binding and H3K9me1/2demethylation.Nat Struct Mol Biol2010;17(4):445-450.
3. FengW, Khan MA, Bellvis P, Zhu Z, Bernhardt O, Herold-Mende C, et al.The chromatin remodeler CHD7 regulatesadult neurogenesis via activation of SoxC transcription factors.Cell Stem Cell2013; 13(1):62-72.
4. FengW, Liu HK.Epigenetic regulation ofneuronal fate determination: the role of CHD7.Cell Cycle2013; 12(24):3707-3708.
5. Feng W, Kawauchi D, Korkel-Qu H, Deng H, Serger E, SieberL, et al.Chd7 is indispensable for mammalian brain developmentthrough activation of a neuronal differentiation programme.NatCommun2017; 8:14758.
6. FengW, Shao C, Liu HK.Versatile Roles ofthe Chromatin Remodeler CHD7 during Brain Development and Disease.Front Mol Neurosci2017; 10:309.
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