腸道菌群在代謝性疾病的臨床治療中的應用潛力以及需要考慮的問題

腸道菌群的組成和功能在肥胖和代謝性疾病中起著至關重要的作用，但其作用機制尚未得到充分的闡述。隨著該領域新的發現和新的進展，腸道菌群在臨床治療中的相關性也變得越來越重要。無論是作為一種獨立的治療手段，還是作為干預措施的一部分，調節腸道菌群在治療肥胖及相關的健康併發症方面都具有很大的潛力。

儘管在過去的十年中，大量的動物模型和人類研究都在探索腸道菌群與肥胖以及代謝相關疾病之間的關係，但是，人類肥胖和代謝相關疾病背後的諸多因素（包括遺傳學/表觀遺傳學和生活方式等）使得人們很難證明腸道菌群失調的獨立作用。大量研究分析了腸道菌群的組成、功能、代謝組學和生態動力學，然而，腸道菌群對複雜疾病病理生理學的貢獻以及在臨床治療中的具體應用卻仍然知之甚少。

近日，來自美國農業部設在塔夫茨大學的人類老年營養研究中心的Maria Carlota Dao 博士和來自巴黎公共醫療救助機構心臟代謝與營養研究所、法國國家衛生和醫學研究所、巴黎索邦大學的Karine Clément博士共同發表在《European Journal of Internal Medicine》雜誌上的綜述文章探討了腸道菌群在代謝性疾病的臨床治療中的潛力以及需要考慮的問題。

腸道菌群的組成和功能在健康和肥胖受試者之間明顯不同。肥胖可以引起腸道菌群的變化；肥胖相關的併發症，比如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病等也可以導致腸道菌群的變化。腸道菌群與肥胖相聯繫的機制包括從食物中攝取能量的能力、影響腸道屏障完整性、調節慢性炎症和免疫系統以及產生一些特定的代謝產物，這些代謝產物不僅對腸道相關的免疫系統和腸道屏障產生局部影響，也可對大腦、肝臟和脂肪組織等遠端器官和組織產生影響。

代謝性疾病源於多方面的因素，包括宿主內在特徵、生活方式和生活環境、遺傳/表觀遺傳因素以及腸道菌群組成和功能。在肥胖與腸道菌群的聯繫中，飲食因素研究得最多。例如，腸道中佔主導地位的細菌類型是與長期的飲食習慣有關的；發酵食品和纖維的攝入與更健康更多樣化的菌群有關。而生活在工業化的環境中的人們往往比生活在更傳統環境下的人們的微生物多樣性更低。

藥理學對腸道菌群組成也有重要的影響。抗生素的治療可導致腸道生態系統深遠而持久的改變。二甲雙胍是一種常見的抗糖尿病的藥物，也是研究糖尿病人群的腸道菌群的一個干擾因素；研究表明二甲雙胍對宿主的影響可能部分是通過腸道菌群發揮作用。腸道菌群組成也可能改變藥物的藥理學，因而在某些情況下可能導致差異的臨床效果。

因此，解釋腸道菌群在代謝性疾病中的因果關係是十分困難的，在考慮腸道菌群在臨床治療中的潛力時，腸道菌群的組成和功能、患者的內在特徵（年齡、性別、基因）、健康狀態（肥胖及相關併發症、藥理學、宿主免疫反應）、生活方式和生活環境以及表觀遺傳因素等都應該考慮進去。

一些研究表明，維持腸道屏障的完整性和適當的免疫系統功能以及預防自身免疫性疾病或慢性炎症的發生需要一個健康的腸道生態系統。微生物代謝物的產生或改變可直接影響免疫細胞以及腸道上皮的完整性和通透性。研究最多的將微生物與宿主聯繫在一起的代謝物是短鏈脂肪酸，它們是由某些腸道細菌代謝膳食纖維所產生的。短鏈脂肪酸以多種不同的方式作用於宿主，它們可以作為結腸細胞的能量來源，通過誘導結腸細胞的糖異生作用影響葡萄糖穩態，作為組蛋白去乙醯化酶抑製劑影響表觀遺傳修飾，通過激活G蛋白偶聯受體影響腸促胰島素特別是胰高血糖素樣肽1的分泌。短鏈脂肪酸也可參與維持腸道上皮屏障的完整性，控制體重和胰島素敏感性，進而通過中樞自我平衡機制減少飢餓感和飽腹感。因此，腸道菌群在肥胖和心血管代謝疾病的病因中所起的作用部分是由腸道菌群本身所調節的。然而，大多數研究數據來源於動物和體外研究，因此，短鏈脂肪酸在人類能量和基質代謝中的重要性還有待充分確定。無論是直接作用還是通過其代謝產物，腸道菌群可能通過多種方式參與代謝性疾病的發生。新的研究不僅要關注腸道菌群組成，還應該關注其功能潛力以及代謝產物如何與宿主代謝相互作用。

腸道微生物多樣性和豐富度是宿主健康的標誌。腸道菌群多樣性降低已經被反覆確認為代謝性疾病的一個特定特徵。特別是，腸道細菌多樣性降低與更多的腹部脂肪和長期體重增加有關。一些特定的細菌，包括產丁酸的細菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）在肥胖受試者中明顯減少並且被認為參與肥胖受試者代謝健康的惡化。然而，現在還不能確定微生物多樣性降低是宿主代謝健康惡化的結果還是導致代謝健康惡化的原因之一。

嗜黏蛋白阿克曼氏菌是與肥胖和葡萄糖穩態有關的研究最廣泛研究的腸道細菌物種之一。它是一種革蘭氏陰性細菌，可以將腸道黏液層的黏蛋白作為唯一的能量來源。在超重的成年人中，嗜黏蛋白阿克曼氏菌與胰島素敏感性、較小的脂肪細胞大小以及總體上更好的代謝健康有關。有研究也開始關注嗜黏蛋白阿克曼氏菌作為新一代益生菌在改善超重和肥胖成年人的代謝健康中的潛在應用價值。

腸道菌群可以通過多種方式進行調節，改變腸道菌群組成的首要因素是飲食和藥物。飲食是維持腸道健康特別是腸道微生物多樣性的關鍵。飲食多樣性與腸道菌群多樣性之間存在著一定的聯繫，飲食越多樣化，腸道菌群越豐富，比如把飲食從西式飲食轉換為地中海飲食時。我們也可以通過改變一些膳食成分來調節腸道菌群，例如增加纖維或蔬菜的攝入可以增加腸道微生物的多樣性，也可以通過補充益生元或益生菌。然而，它們對代謝健康的影響必須得到證實。還有一些非常有趣的例子，通過在飲食添加纖維或益生元可以增加腸道中的一些有益細菌的數量，比如嗜黏蛋白阿克曼氏菌或普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）。

事實上，目前關於「健康菌群」的定義以及與代謝疾病相關的菌群失調特徵仍然沒有明確的答案，這也使得設計個性化的干預方案來對抗代謝性疾病變得非常困難。迄今為止，不同的乳酸菌與雙歧桿菌和植物纖維對代謝性疾病的有益作用的證據主要來源於飲食誘導的肥胖和代謝相關疾病的動物模型。除此之外，集中針對腸道菌群組成和功能多樣性進行代謝疾病管理的人類研究的數量仍然很少，要評價它們的潛在功效還為時過早，尤其是考慮到個體根據其內在特徵、飲食組成及其相互作用而有不同的反應時。因此，進一步的研究應該關注熱量限制或減肥手術與益生菌或益生元補充劑的協同作用以增強減肥干預的效果是有根據的。

那麼，腸道菌群干預是否有助於降低代謝性疾病的風險呢？眾所周知，減少熱量攝入的飲食干預可以降低代謝或心血管疾病的風險。即使是很小的體重減輕（少於10%）也會顯著降低心血管代謝性疾病的風險。但是問題仍然存在，直接以腸道菌群為靶點是否可以顯著降低人體的心血管代謝性疾病的風險並改善人體的代謝健康呢？我們還需要更多的數據來了解腸道菌群的改變是否會對宿主生物學產生重大影響並改善代謝健康。

為了在治療代謝性疾病的臨床應用中進行針對腸道菌群的個性化干預，研究設計、統計能力、方法選擇和其它潛在的干擾因素在未來的研究中都應該考慮在內。除此之外，未來的研究應該在干預之前對腸道菌群進行描述並考慮患者的特徵（臨床背景和生活方式），因為這些因素對腸道菌群組成、功能和代謝組學以及干預的臨床反應都有影響。

圖片來自網路

參考文獻：

Dao, M. C. and K. Clement (2017). "Gut microbiota and obesity: Concepts relevant to clinical care." Eur J Intern Med.

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