6 張圖表，詳解心絞痛個體化治療的「鑽石」方案

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降壓藥物的「鑽石圖」大家都不陌生，可是你知道嗎，抗心絞痛藥物治療也有「鑽石圖」啦！Nature Reviews Cardiology發表的《2017專家共識：心絞痛個體化治療「鑽石」方案》，提出了抗心絞痛藥物治療存在的問題並給出了相應的解決方案。

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困境與出路

冠心病藥物治療有兩個主要目標：緩解癥狀和預防心血管事件（主要是心梗和死亡）。通常，同一類藥物無法達到這兩個目標，預防心血管事件的藥物治療（阿司匹林、他汀和ACEI）不能緩解癥狀，對症治療也不能改善預後。

在既往臨床指南中，心絞痛治療藥物分為一線藥物和二線藥物，前者包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和短效硝酸酯類，後者包括伊伐布雷定、尼可地爾、雷諾嗪和曲美他嗪。一線藥物禁忌、不能耐受或者癥狀無改善者可選擇二線藥物。

薈萃分析顯示，所有抗心絞痛藥物在減輕癥狀方面效果相似。然而沒有直接的證據表明一線藥物優於二線藥物。一線藥物更多是基於傳統經驗而非證據，而一些二線藥物卻有更多更新的循證數據。

臨床中，將哪些藥物作為一線本身就是個難題。再者，很多心絞痛患者需要兩聯或者三聯治療來控制癥狀，而有些患者可能有多種合併症，癥狀背後的潛在病理生理機制存在差異。除了抗心絞痛之外，一些藥物還具有其它可能有用的特性，這取決於合併症和心絞痛的機制，但是既往指南中並沒有提供關於藥物最佳組合的建議。《2017專家共識：心絞痛個體化治療「鑽石」方案》可以幫助我們應對這些臨床困境，為患者選擇最合適的治療藥物。

圖1 不同類別抗心絞痛藥物的可能組合

綠線：有用的組合；紅線：不推薦的組合；藍線：可能的組合；藍色虛線：作用相似的藥物

病理生理學和藥物特徵

多種疾病可表現為心肌缺血。慢性穩定性心絞痛可分為三大類：穩定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛和微血管性心絞痛（圖2）。無阻塞性冠狀動脈疾病的慢性穩定性心絞痛的病因和機制可分為三大類：非心源性、心源性非缺血性和心臟缺血性（圖3）。

圖2 不同類型心肌缺血的病理生理學特徵

圖3 無阻塞性冠狀動脈疾病胸痛的病因

非心源性胸痛的病因：胃食管反流、肌肉骨骼病變、肺和主動脈疾病、精神疾病…

心源性非缺血性胸痛的病因：心包炎，心包疾病和心律失常…

下表總結了抗心絞痛藥物的特徵，臨床決策時需要根據藥物特徵、心絞痛類型和患者狀況進行調整。

表1 抗心絞痛藥物的特徵和指南建議

推薦級別： I =獲益>>>風險； IIa =獲益>>風險； IIb =獲益>風險

證據分類： A =一或兩個大型隨機試驗； B =一項隨機試驗或小型薈萃分析

縮略詞：CC，心肌收縮力；CV，冠脈血管舒張；SBP，收縮壓；DBP，舒張壓；EF，射血分數；HR，心率；PVR，外周血管阻力；NA，無

「鑽石」方案詳解

對於某些特定的病理生理狀態或者合併症，應優先選擇特定的藥物或藥物組合，詳見下文以及圖4和圖5。

基於病理生理狀態的「鑽石」方案

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圖4 基於病理生理狀態的「鑽石」方案

HR，心率；BB，β受體阻滯劑；DHP，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；VER，維拉帕米；DILT，地爾硫?；IVAB，伊伐布雷定；NIC，尼可地爾；NITR，硝酸鹽；RAN，雷諾嗪；TRIM，曲美他嗪

（1）心率快

心率＞70bpm時，首選能夠降低心率的藥物，例如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（地爾硫?和維拉帕米）和伊伐布雷定。如果血壓仍然≥70 bpm，可在β受體阻滯劑基礎上加用伊伐布雷定，但伊伐布雷定不能與地爾硫?或維拉帕米聯用。血管擴張劑，例如二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和硝酸鹽，可能會增加心率。如果需要，可同時加用其他抗心絞痛藥物。不推薦β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑聯用，因為存在高度房室傳導阻滯的風險。

在最佳目標心率方面，尚沒有達成共識。歐洲藥品管理局（EMA）建議，當心率>70 bpm時應降低心率，但如果心率保持在50～55 bpm以下，則應減少劑量。

（2）心率慢

心率≤50-55 bpm時，禁用減慢心率的藥物，優先選擇二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、硝酸鹽或尼可地爾，因為這些藥物可引起交感神經反射，從而增加心率；也可以考慮其他抗心絞痛藥物，如雷諾嗪和曲美他嗪。

（3）高血壓

首選β受體阻滯劑和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。冠狀動脈疾病患者中有明顯的J型曲線現象，因此，收縮壓不應低於130 mmHg，舒張壓不應低於80 mmHg。即使存在糖尿病和其他危險因素，也沒有理由像之前建議的那樣採取積極的降壓治療。一項薈萃分析顯示，對於糖尿病、基線收縮壓水平＜140 mmHg的患者，進一步的血壓降低會增加心血管死亡風險。

（4）低血壓

不應使用鈣通道阻滯劑、硝酸鹽和β受體阻滯劑等顯著降低血壓的藥物，它們可能會影響冠狀動脈灌注。在冠狀動脈疾病患者中，缺乏經過驗證的高血壓與低血壓閾值。根據現有數據，收縮壓130 mmHg、舒張壓80 mmHg的閾值是合理的。血壓較低的患者，優先使用伊伐布雷定（如果伴心率增加）、雷諾嗪或曲美他嗪。

（4）左心室功能障礙和心力衰竭

當慢性穩定性心絞痛患者存在左心室收縮功能障礙伴或不伴明顯的心衰，以β受體阻滯劑為基礎的治療證據充分，可以在減少慢性穩定性心絞痛的同時有效降低心血管疾病發病率和死亡率。這些有益的作用可能與該類藥物的心率降低效應直接相關，因此，應避免具有內在擬交感活性的β受體阻滯劑。

如果儘管給予了最佳β受體阻滯劑治療，心率仍超過70 bpm，應考慮伊伐布雷定。SHIFT試驗顯示，當患者有明顯的射血分數降低型心衰，在基於證據的最佳治療中加用伊伐布雷定可獲得進一步的預後獲益，慢性穩定性心絞痛亞組也有類似獲益。

應謹慎使用地爾硫?和維拉帕米，因為它們可能會加重左心室功能障礙。對左心室功能障礙和/或心力衰竭患者的小型研究的薈萃分析表明，除了推薦的治療外，曲美他嗪可能有益。

（6）房顫

房顫可能會由於心率增加而加重心絞痛癥狀。合併房顫的患者應優先選擇β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑等藥物。

伊伐布雷定對If通道有選擇性，在房顫患者中是無效的甚至可能增加心律失常的發生率。一項薈萃分析顯示，伊伐布雷定治療與房顫相對風險升高相關。SIGNIFY試驗顯示，與安慰劑相比，伊伐布雷定治療與房性心律失常發生率升高相關（5.3％ vs 3.8％）。

二氫吡啶類鈣通道拮抗劑、硝酸鹽或尼可地爾也應該避免，因為它們可進一步提高心率。其他藥物可以與β受體阻滯劑聯用來進一步控制慢性穩定性心絞痛的癥狀。合用雷諾嗪已被證明可以抑制室上性心律失常和房顫，可能會帶來很好的效果。

基於合併症的「鑽石」方案

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圖5 基於合併症的「鑽石」方案

Non Sel-BB，非選擇性β受體阻滯劑；Sel-BB，β1選擇性阻滯劑

（1）糖尿病

糖尿病往往與冠狀動脈粥樣硬化相關。糖尿病患者有更嚴重的缺血負擔，有些患者有癥狀，而有些無癥狀。治療糖尿病合併慢性穩定性心絞痛需要有積極或中性的代謝作用的藥物。

理論上講，曲美他嗪通過在缺血條件下提高葡萄糖利用率來發揮積極作用。曲美他嗪試驗中的糖尿病患者亞組分析有一些陽性數據，但涉及的糖尿病患者較少，而且多為開放標籤設計。

雷諾嗪對糖化血紅蛋白水平有積極的影響，有更多循證證據。雷諾嗪在2型糖尿病合併慢性穩定性心絞痛患者中的療效得到了雙盲安慰劑對照試驗的驗證，該葯顯著降低了糖化血紅蛋白水平，顯著降低了空腹和餐後血糖水平，減少了心絞痛的發生，同時提高了運動耐力。因此，雷諾嗪應該是這組患者的首選藥物。

傳統上認為，β受體阻滯劑會引起新發糖尿病和血糖水平升高，應避免在糖尿病合併慢性穩定性心絞痛患者中使用。但新型ββ受體阻滯劑，如卡維地洛和奈比洛爾，可改善胰島素敏感性，克服了傳統β受體阻滯劑在代謝方面的限制。

其他抗心絞痛可用於改善缺血負擔。

（2）慢性腎臟病

慢性腎臟病（CKD）是一種與冠心病相關的危險因素，對預後和治療決策有重要影響。而CKD通常在臨床試驗中是一個排除標準，因此缺乏相關的證據。

當腎小球濾過率＜30 ml/min/1.73m2時，不能使用雷諾嗪和曲美他嗪。雷諾嗪經肝臟細胞色素P450廣泛代謝，主要由腎臟排出。在中度肝或腎損害患者中，雷諾嗪血漿水平升高可達50％～60％。曲美他嗪也有這一局限性。其他抗心絞痛藥物沒有這一禁忌證。

（3）慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是導致死亡的第三大原因。觀察性研究發現，COPD患者的心衰風險增加了3倍，冠狀動脈疾病風險增加了2倍。

由於潛在的呼吸道不良反應，不推薦使用β受體阻滯劑；但比索洛爾是唯一不禁忌在慢性阻塞性肺疾病應用的β受體阻滯劑。阻斷β2腎上腺素能受體可導致支氣管收縮和肺功能惡化。有證據表明，β1選擇性阻滯劑在COPD患者中通常具有良好的耐受性，並且可以改善生存率，但矛盾的是支氣管反應性。由於高β1選擇性，比索洛爾是唯一沒有COPD這一禁忌證的β受體阻滯劑。

但同時合併哮喘以及COPD伴陽性支氣管反應性，是β受體阻滯劑的明確禁忌證。這些患者中，治療慢性穩定性心絞痛且需要降低心率時，優選伊伐布雷定、地爾硫?或維拉帕米。對於慢性穩定性心絞痛且心室功能保留的患者，優選鈣通道阻滯劑或硝酸鹽，而β受體阻滯劑不會增加預後的獲益。肺動脈高壓伴右室功能不全的患者，不推薦使用非二氫吡啶鈣通道阻滯劑和非選擇性β受體阻滯劑。

（4）外周動脈疾病

間歇性跛行是外周動脈粥樣硬化性疾病最常見的癥狀，常與慢性穩定性心絞痛相關，特別是糖尿病患者。通常，間歇性跛行會限制運動時間，掩蓋慢性心絞痛。外周動脈疾病和慢性心絞痛患者死亡率增加，因此需要積極治療。

傳統上認為，β受體阻滯劑有心臟保護作用，對合併外周動脈疾病患者也是有效的。但這一假設一直受到質疑，因為β受體阻滯劑影響血液動力學，包括減少心輸出量和削弱α腎上腺素抑制導致血管收縮。2013年，英國醫學會宣布β受體阻滯劑禁用於嚴重的外周動脈疾病。同年，系統的Cochrane評價沒有提供有力的證據支持或反對在外周動脈疾病中使用β受體阻滯劑。由於缺乏可靠地證據，專家組的共識是合併外周動脈疾病患者避免或謹慎使用β受體阻滯劑。

同樣，血管擴張劑（例如鈣通道阻滯劑和硝酸鹽）也應該避免使用，特別是在嚴重缺血的情況下，因為急性血壓下降是有害的。優先選擇其他抗心絞痛藥物，如伊伐布雷定、雷諾嗪和曲美他嗪。

（5）房室傳導缺陷

慢性穩定性心絞痛患者常常有不同程度的房室傳導缺陷。β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑可減慢房室傳導，甚至引起完全性房室傳導阻滯和室內傳導不同步。因此，明確禁用於二度房室傳導阻滯患者。為控制心絞痛癥狀，可選其他抗心絞痛藥物。

（6）甲狀腺功能亢進

甲亢患者房顫和心衰的風險增加了3倍。甲狀腺激素是直接影響決定心肌耗氧量的因素，可導致冠狀動脈疾病甚至冠脈造影正常的患者發生慢性穩定性心絞痛。甲狀腺激素也可以引起冠狀動脈痙攣。

這些患者首選非選擇性β受體阻滯劑（普萘洛爾），如果存在禁忌證可使應用地爾硫?、維拉帕米和伊伐布雷定。不應使用血管擴張劑，因為有反射性心動過速的風險。

（7）血管痙攣性心絞痛

預防和/或治療冠狀動脈痙攣的首選藥物無疑是鈣通道阻滯劑和長效硝酸鹽。所有鈣通道阻滯劑均可以防止90％的患者出現痙攣。長效硝酸鹽是有效的，間歇給葯對防止耐受性很重要。禁用β受體阻滯劑，因為它們可以通過α受體介導的血管收縮引起痙攣。

難治性心絞痛患者可以嘗試高劑量的鈣通道阻滯劑。很少部分患者，難以忍受最大耐受性劑量的鈣通道阻滯劑，交感神經切除術是一種治療選擇。

（8）微血管性心絞痛

多年了，傳統的抗心絞痛藥物，如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和硝酸鹽被認為是唯一的選擇，儘管20％～30％的患者仍有癥狀。β受體阻滯劑可能是腎上腺素能活性增加患者的首選。

雷諾嗪已經被建議用於減少冠狀動脈微循環的機械壓迫。此外，雷諾嗪還可能改善冠狀動脈的自我調節。小規模試驗顯示，雷諾嗪可改善微血管性心絞痛患者的癥狀。隨後的雙盲安慰劑對照試驗中，除了部分冠脈血流儲備受損的患者外，雷諾嗪沒有產生顯著獲益。

研究表明，伊伐布雷定可改善微血管性心絞痛患者的冠狀動脈側支血流和冠狀動脈血流儲備。伊伐布雷定的效果優於比索洛爾，儘管二者降低心率的程度相似。

治療微血管性心絞痛非常具有挑戰性，必然是經驗性的。由於舒張時間和冠脈灌注增加，可以考慮使用β受體阻滯劑、地爾硫?、維拉帕米或伊伐布雷定來減慢心率；聯合使用雷諾嗪或曲美他嗪也可能有用。疼痛敏感的患者，可選腺苷拮抗劑和對慢性疼痛綜合征有效的藥物，如三環類抗抑鬱葯丙咪嗪。

文獻索引：R Ferrari, PG Camici, F Crea, et al. Expert consensus document: A diamond approach to personalized treatment of angina. Nature Reviews Cardiology. 2018, 15:120-132.

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