不輸Nature！JCO盤點2017年腫瘤治療大事件，免疫療法賺足眼球！

瓜也不能盯著一家吃，貨比三家不吃虧，吃完Nature家吃JCO！

作者丨鯨魚

來源丨醫學界腫瘤頻道

2018年1月，Nature前腳剛盤點完2017年度腫瘤界重大治療進展（Nature盤點2017年度6類腫瘤重要治療進展，值得收藏！），美國臨床腫瘤協會（ASCO）就急眼了，我就打了個盹，第一名就沒有了？風頭不能你一個人出！轉臉就在其官方雜誌JCO上在線發布了大寫的Clinical Cancer Advances 2018，總結2017年人類在抗擊癌症方面取得的重大進展^[1]。

陽光正好，波光粼粼，界哥嘴角45°上揚，哈哈，我最愛看鷸蚌相爭，坐收漁翁之利了，這瓜吃得一點都不虧！

圖1 本次報告

這是ASCO自2005年以來第14次盤點年度臨床腫瘤學進展。今年的報告共27頁，全都是實打實的乾貨，主要聚焦於首獲批准的CAR-T療法、更為精準的腫瘤治療以及腫瘤預防和患者護理，力求為更多患者提供新的希望。

報告在手，天下我有！接下來就讓我們看看ASCO的報告能否後來居上，睥睨Nature！

1

年度之星：CAR-T大放異彩

2017年，在腫瘤治療領域，乃至整個醫學領域最風光的可能就是CAR-T免疫療法了，全稱嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T Immunotherapy）。

什麼是CAR-T免疫療法呢？其實很簡單，就是1.0版的T細胞功能跟不上了，給你升級成2.0版的T細胞小超人，如此就可以輕鬆吊打腫瘤小怪獸啦。

首先，研究人員從患者體內分離出T細胞，通過基因工程給普通T細胞「喬裝打扮」一番，使其成為能夠識別腫瘤抗原並刺激T細胞增殖的CAR-T細胞並大量擴增，最後回輸入患者體內，起到殺滅腫瘤的效果。

由於CAR-T細胞能夠在患者體內繼續增殖，所以經過一次治療，其抗腫瘤效果就可持續，甚至會隨著時間而增強。

圖2 CAR-T免疫療法流程[7]

2017年8月，首個CAR-T免疫療法Tisagenlecleucel 被FDA批准用於兒童急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL），CAR-T免疫療法被認為將會大幅改變這一疾病的治療模式。

臨床研究進展

在針對兒童或青少年的複發性或難治性ALL臨床試驗中^[2,3]，82%的患者接受 Tisagenlecleucel 治療3個月後疾病得到緩解，到6個月時75%的患者沒有複發。

但也要注意的是，近50%的患者出現了嚴重的細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS），15%的患者出現了神經系統的併發症，所幸目前針對CRS已有藥物托珠單抗（Tocilizumab）可以有效控制。

2017年10月第二項CAR-T免疫療法 Axicabtagene Ciloleucel 被批准用於某些類型的成人淋巴瘤，如瀰漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL），並被證明有良好的療效。

臨床研究進展

一項使用了Tisagenlecleucel 的臨床試驗報道^[4]，59%的複發瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者對其有反應，43%達到了緩解，79%在6個月時未見複發。

另一項使用了Axicabtagene Ciloleucel 的臨床實驗則更激動人心^[5]，82%的複發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者對治療有反應，54%完全緩解，39%在8.7月時仍完全緩解，其CRS發生率較低（25% vs 13%），但神經系統併發症較多（13% vs 28%）。

另外，CAR-T免疫療法還被發現能夠使多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）得到緩解。一項早期臨床試驗提示^[6]，94%的患者對治療有反應，40%得到了完全緩解，6%的患者發生了細胞因子釋放綜合征，沒有患者出現神經系統併發症。

圖3 臨床試驗在全世界「遍地開花」[7]

因此，ASCO將其稱之為臨床腫瘤領域進展的年度之星！

2

癌症精準治療火力全開

2017年，也是癌症精準治療突飛猛進的一年，可以說遍地開花，往地上吐顆西瓜子都有可能結出個大西瓜來。哈哈，吹過頭，不嚴謹了~

正經點，2017年，FDA批准了免疫檢查點抑製劑PD-1抗體帕姆單抗（Pembrolizumab）以及靶向原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）基因融合的新葯Larotrectinib，兩者均可用於多種腫瘤的治療。

同時，FDA去年還批准了其他13種靶向藥物、18種新療法和13種療法的新用途，可以治療白血病、多發性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等腫瘤。之後，ASCO的腫瘤治療指南也火速跟進。

表1 FDA 批准的癌症療法

表2 FDA 批准的癌症療法（續表）

表3 免疫檢查點抑制療法進展

表4 2017年ASCO指南更新

1

非小細胞肺癌

2017年，靶向ALK基因的藥物艾樂替尼（Alectinib）、抗PD-1抗體帕姆單抗（Pembrolizumab）以及抗PD-L1抗體Durvalumab被引入了非小細胞肺癌（NSCLC）的治療之中。

臨床研究進展

兩項臨床試驗的結果顯示^[8,9]，對於從未接受過治療的NSCLC患者，艾樂替尼較第一種靶向ALK基因的藥物克唑替尼（Crizotinib）更為有效，治療18個月後惡化或死亡的患者更少（41% vs 68%）；對於中樞神經系統轉移的效果也更好，轉移惡化的可能更小（12% vs 45%），並能減少不良反應的發生。

一項正在進行的III期臨床試驗（NCT02578680）發現，與單獨使用標準化療相比，聯合抗PD-1抗體帕姆單抗能夠減少幾乎一半的腫瘤進展，但這種療法的發生治療相關的嚴重不良反應的可能性也更大（41% vs 28%）。

另一項臨床試驗發現^[10]，抗PD-L1抗體 Durvalumab 與安慰劑相比，能夠有效延長放化療後的III期NSCLC患者的腫瘤發生進展的時間（16.8月 vs 5.6月）以及發生轉移或死亡的時間（23.2月 vs 14.6月）。

2

乳腺癌

2017年，乳腺癌靶向治療方案得到更新。多種聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase,PARP）抑製劑已被批准用於攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者。

臨床研究進展

2017年的臨床實驗顯示^[11]，PARP抑製劑奧拉帕尼（Olaparib）與標準化療相比，癌症惡化風險下降了42%，時間推後了3個月，但不良反應發生率較高（50% vs 37%）。

而另外一項試驗證明^[12]，在使用了一種抗HER2抗體曲妥珠單抗（Trastuzumab）聯合化療的標準療法基礎上，增加第二種HER2靶向藥物帕妥珠單抗（Pertuzumab），能夠減少1/5的HER2陽性乳腺癌術後複發，3年後效果依舊，對於HER2陽性、激素受體陰性、淋巴結陽性的患者效果更好，並且不增加心血管風險。

另一方面，新近研究表明，高風險的乳腺癌患者延長內分泌治療可獲益。

臨床研究進展

2016年的兩項臨床試驗提示^[13,14]，激素受體陽性的早期乳腺癌患者，在術後接受更長時間的芳香化酶抑製劑來曲唑（Letrozole）治療直至10年，能夠降低約1/3的乳腺癌複發風險；

2017年，另有報道顯示^[15]，接受6年芳香化酶抑製劑阿那曲唑（Anastrozole）治療的患者5年無病生存率較接受3年治療者更高（83% vs 79%）。但不可否認，延長內分泌治療的時間也可能帶來更多不良反應，因此應該仔細選擇接受延長治療的患者，以求最大獲益。

3

卵巢癌

2017年，抗VEGF抗體貝伐單抗（Bevacizumab）被證明能夠延長卵巢癌患者的生存時間。

臨床試驗顯示^[16]，與單獨使用標準化療相比，聯合貝伐單抗並在化療結束後維持使用，能夠顯著延長腫瘤發生惡化的中位時間（10.4月 vs 13.8月），需要注意的是，這種療法也會增加嚴重不良反應的發生率（96% vs 86%）。

另外，2017年FDA還批准了PARP抑製劑用於複發性卵巢癌的維持治療。

臨床試驗顯示^[17,18]，與安慰劑相比，PARP抑製劑奧拉帕尼（Olaparib）維持治療能夠顯著延長腫瘤發生惡化的中位時間（19.1月 vs 5.1月）；

另一種PARP抑製劑Rucaparib，也有類似的效果（10.8月 vs 5.4月）。

4

前列腺癌

患有早期前列腺癌的男性可以選擇手術、放療或持續監測。最近的臨床試驗發現^[19]，三種選擇的10年生存率無明顯差異，但選擇監測可能與較高的惡化或轉移風險相關。

不過，接受手術的男性更容易發生排尿或性功能障礙，放療的患者或將出現可以恢復的胃腸道問題，而選擇監測的男性，其排尿及性功能則是逐漸下降^[20,21]。

臨床研究進展

在前列腺癌的治療方面，2017年的臨床試驗表明^[22]，在放療後增加抑雄治療，能夠幫助延長前列腺癌患者的壽命。使用了雄激素受體拮抗劑比卡魯胺（Bicalutamide）的男性與安慰劑組相比，12年生存率提高（76% vs 71%），腫瘤轉移減少（14% vs 23%），前列腺癌特異性死亡率降低（6% vs 13%）。

而兩項正在進行的臨床試驗（NCT00541047, NCT00423475）也支持將放療及去勢治療添加到前列腺癌術後局部複發的治療標準中去。

另外兩項針對轉移性前列腺癌的臨床試驗則顯示^[23,24]，CYP17A1抑製劑阿比特龍（Abiraterone）聯合標準去勢治療，與安慰劑聯合標準去勢治療或單獨標準去勢治療相比，患者的死亡風險分別降低了38%和37%。

與單獨標準去勢治療相比，標準療法聯合阿比特龍的3年生存率則更高（83% vs 76%）。

5

其他癌症

今年的報告還介紹了其他腫瘤的治療進展。

2017年FDA批准了四種新的免疫檢查點抑製劑用於經過鉑類治療後進展的膀胱癌；

兩種新的治療方案能有效延長膠質母細胞瘤（glioblastoma）患者的生命；

靶向和免疫治療能夠改善III期黑色素瘤患者的結局等。

另外，本次報告還特別提及了一些治療理念的更新：通過較少的處理去提升患者的生存質量。

• 通過安全縮短結直腸癌患者的化療時間，來減低其神經毒性；

• 縮小黑色素瘤不必要的手術範圍，以減少患者併發症的發生；

• 減少乳腺癌術後的二次手術；

• 延遲直腸癌放療後的手術，以降低併發症的風險；

• 降低胸部腫瘤的放療劑量，從而減少發生長期併發症的可能等。

3

治療進展喜人，預防仍不能鬆懈哦

面對癌症，再好的治療也不如預防。報告指出，腫瘤篩查、疫苗接種、健康飲食、適量運動仍然是癌症預防的重要組成。同時，健康的生活方式，如戒煙限酒、保持體重等也可以減少大量的癌症發病與死亡。

2017年的報告中ASCO在癌症預防方面強調了三點：

1. 電子煙可能增加吸煙率，不利於癌症的預防；

2. 室內鍛煉能夠減少紫外線的暴露，從而在適量運動的同時，降低黑色素瘤的風險；

3. 酒精是預防癌症的一項可控因素，過度飲酒不僅會導致癌症，還會影響癌症的治療效果。

4

話筒給我，總結髮言了！

2017年不聲不響的刷新了很多腫瘤治療紀錄，真的是不歡呼一下子，都對不起各位腫瘤界研究大咖。請大家多多加油啊，界哥今年的瓜就靠你們了！

畢竟，腫瘤治療的未來仍然是開放式，永無止境的。已知的圈越大，未知的邊緣也在延伸。例如靶向治療，儘管顯示出了良好的療效，但目前的靶向藥物僅局限於20%的參與癌症形成的蛋白，對於重要的蛋白如TP53、APC和RAS、MYC等，尚沒有相應的靶向藥物。

可以說，靶向治療未來依然任重道遠。不過，一種新的藥物形式 stapled peptides 已在研發中，或許有望解決相關問題。

在腫瘤預防方面，或許我們可以抱住精準醫學的大腿。

對於攜帶諸如BRCA等腫瘤遺傳易感基因的患者可以制定更為個性化的預防方案，大規模的基因組學研究也有助於我們更準確地預測每個人的腫瘤風險，甚至「癌症疫苗」也在探索之中。

正如報告最後所言：我們需要進一步探索個體差異，以期找到一條顧及所有人的路，可以分叉，但殊途同歸。

我們的腫瘤醫生也壓力山大呀，既要有穿針引線的細膩，也要有大刀闊斧的氣魄，老鐵們，擼起袖子，加油干吧！

界哥嘚啵嘚

世上本沒有瓜，吃的人多了，也就有了瓜~

參考文獻

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（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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