專題筆談│蛋白酶體相關自身炎症綜合征研究進展

摘要

隨著對自身炎症性疾病研究的不斷深入，近年來發現了由蛋白酶體基因突變所致的一系列臨床綜合征，包括中條-西村綜合征、伴脂肪代謝障礙的日本炎症綜合征、關節攣縮-肌萎縮-小細胞貧血-脂膜炎相關脂營養不良綜合征以及慢性非典型中性粒細胞性皮炎伴脂營養不良和發熱。這類疾病統稱為蛋白酶體相關自身炎症綜合征或蛋白酶體病。與目前已知的由白細胞介素（IL）-1介導的自身炎症性疾病相比，蛋白酶體相關自身炎症綜合征的基因突變導致蛋白酶體功能障礙、Ⅰ型干擾素（IFN）持續產生，且對IL-1抑製劑的治療無反應。針對IFN途徑的JAK1/JAK2抑製劑可望為這類患者帶來療效。

關鍵詞

自身炎症綜合征；蛋白酶體；Ⅰ型干擾素

白細胞介素（IL）-1在自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）的發病中起重要作用，但隨著研究的不斷深入，仍有部分AIDs患者未發現可證實的基因突變，且應用現有針對IL-1的生物製劑治療也無效，提示有未知的基因突變和炎症信號傳導通路，其中Ⅰ型干擾素（IFN）介導的AIDs（ 或稱干擾素病） 最引人矚目［1］。目前發現的IFN介導的AIDs包括蛋白酶體相關自身炎症綜合征（PRAAS或稱蛋白酶體病）、嬰幼兒起病的STING相關血管病（STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）、Aicardi-Goutières綜合征（AGS）、ISG15缺陷症和脊柱軟骨發育不良伴免疫失調（SPENCDI）。PRAAS是由蛋白酶體基因突變引起。目前研究發現，這些基因包括蛋白酶體亞單位（PSM）B8、PSMA3、PSMB4、PSMB9和蛋白酶體成熟蛋白（POMP）。蛋白酶體是可降解多聚泛素化蛋白的細胞內蛋白酶複合物［2］，參與細胞周期調控、基因修復、核轉錄因子Kappa B（NF-κB）和IFN途徑活化［3］。PSMB8編碼誘導型蛋白酶體亞基β5i，其突變所致的蛋白酶體活性降低導致絲裂原活化蛋白激酶激活、IFN途徑上調及後續的IL-6、IFN-γ誘導蛋白-10（IP-10）和（或）IFN升高一系列炎症反應［4］。但IL-1β和TNF-α往往正常。

PRAAS包括中條-西村綜合征（NNS）［4］、伴脂肪代謝障礙的日本炎症綜合征（JASL）［5］、關節攣縮-肌萎縮-小細胞貧血-脂膜炎相關脂營養不良（JMP）綜合征［6］以及慢性非典型中性粒細胞性皮炎伴脂營養不良和發熱（CANDLE）［3］。PRAAS多數幼年起病，臨床主要表現為反覆發熱、皮疹（環形紅斑、結節紅斑樣脂膜炎）、眼瞼水腫、肝大、肌炎、關節痛伴小關節攣縮、無癥狀性基底節區鈣化偶伴智力障礙。4種蛋白酶體病的臨床表現、輔助檢查及基因比較見表1［3-6］。

1 NNS

NNS是一種罕見的炎症性和消耗性疾病，目前僅在日本有報道。Nakajo［7］在1939年首次報道了NNS， Nishimura等［8］在1950年對其進行了再次報道。NNS通常在嬰幼兒期以凍瘡樣皮疹起病，逐漸出現反覆高熱、結節樣紅斑、肌炎、進展性以上半身為主的脂肪性肌肉萎縮、 關節攣縮， 並形成特徵性的瘦小面容和細長增厚的手指。NNS患兒紅細胞沉降率（ESR）、 C反應蛋白（CRP）等炎症指標明顯升高， 並伴高γ球蛋白血症、 肝脾腫大、 基底神經節鈣化，組織學改變為局灶性單核細胞浸潤的血管病變。NNS起病時自身抗體陰性， 但部分患兒隨著疾病進展出現自身抗體滴度增加。同時，NNS患兒的血清和成纖維細胞中IL-6和IP-10升高［4］。NNS致病基因為PSMB8［4］， 2015年報道了1例PMSB9雜合突變所致的臨床表現類似NNS的患兒，但該患兒沒有上半身為主的脂肪性肌肉萎縮、細長增厚的手指表現［9］。

2JASL

2011年報道了來自日本兩個家系的3例以反覆發熱、結節性紅斑、高丙種球蛋白血症及上半身脂肪缺失為主要表現，並伴有手指畸形、肌肉萎縮、關節攣縮、巨舌、ESR和CRP升高的自身炎症綜合征，並命名為JASL［5］。其研究表明JASL為PSMB8基因的純合子錯義突變所致［5］。

3JMP綜合征

2010年首次報道了來自葡萄牙和墨西哥2個家系的3例以關節攣縮、肌萎縮、小細胞貧血、脂膜炎相關脂營養不良為主要表現的自身炎症綜合征。手關節、足關節為最初受累的攣縮關節，並較其他關節嚴重。脂肪營養不良在起病初期以顏面部、手臂及胸部明顯，腹部及下肢在疾病後期可受累。所有患兒均有肝脾腫大、高γ球蛋白血症。所有患者均沒有發現黑棘皮症、糖尿病和高胰島素血症，但存在輕度代謝紊亂，如臨界的高甘油三酯血症、顯著降低的高密度脂蛋白膽固醇和輕度的肝酶異常［6］。

4CANDLE

2010年首次報道了來自西班牙、以色列及美國的3個家系4例以早發的反覆發熱、紫紅色斑疹、眶周水腫和紅斑、脂營養不良以及急性時相反應物升高為主要表現的患兒，並將這種綜合征命名為CANDLE［10］。紫紅色斑疹是CANDLE患兒特有的臨床表現，其特徵性病理改變為血管周圍和間質的非典型髓系單核細胞浸潤，包括成熟中性粒細胞和部分單核細胞參與的非血管炎性炎症反應［10］。大多數患兒在生後2～4周（所有患兒均在生後6個月）內出現發熱、反覆發作的紫紅色斑疹和環形紅斑，皮疹持續數天或數周后消退並遺留紫癜。在嬰幼兒後期出現持續性的眶周紅斑和水腫、手指或腳趾腫脹、肝臟腫大並伴急性時相反應物升高。其他常見的早期癥狀包括外周脂肪進行性丟失（脂肪營養不良）、生長落後、淋巴結腫大和低色素性或正細胞性貧血。其他臨床表現包括口周腫脹、腮腺炎、結膜炎或鞏膜炎、黑棘皮症、多毛症、軟骨炎、無菌性腦膜炎、間質性肺疾病、腎炎、附睾炎、高甘油三酯血症和抗核抗體（ANA）或抗中性粒細胞漿抗體（ANCA）間斷陽性［3］。最近研究發現，CANDLE的致病基因除了PMSB8（編碼β8）外［10-11］，還有PSMA3（編碼α7）、PSMB4（編碼β7）、PSMB9（編碼β1i）和蛋白酶體成熟蛋白（POMP）［12］。CANDLE與JMP皮疹和脂肪營養不良相似，但目前觀察到的CANDLE患兒沒有出現關節攣縮和肌肉萎縮，另一方面，反覆發熱、急性時相反應物升高以及CANDLE特徵性皮膚病理改變在JMP中並未發現［6，12］。

5治療進展

PRAAS患兒對治療的反應各不相同。大劑量糖皮質激素［相當於潑尼松1～2 mg/（kg·d）］可使部分臨床癥狀， 如發熱、 皮疹、 關節痛得到緩解， 但隨著糖皮質激素減量［約至相當於潑尼松0.5 mg/（kg·d）］出現反覆。非甾體類抗炎葯（NSAID）、秋水仙鹼、氨苯碸、甲氨蝶呤、他克莫司和硫唑嘌呤在大多數患兒中均無效。TNF-α抑製劑可短暫緩解部分患者癥狀， 抗IL-1和抗IL-6治療在部分患者中有反應， 但上述所有治療均不能使疾病完全緩解， 且不能改善脂肪代謝障礙的進展［12］。有個案報道，甲氨蝶呤聯合糖皮質激素較單用糖皮質激素顯著減少患兒發熱頻率［13］。蛋白酶體基因突變導致IFN產生失調，因此，針對IFN途徑靶向治療的Janus激酶（JAK）抑製劑可望成為PRAAS新的治療方法［3，12］。口服JAK1/JAK2抑製劑巴瑞克替尼（baricinib）在成人類風濕關節炎的臨床試驗目前正在進行［14］。JAK1/JAK2抑製劑在11例CANDLE患兒中也取得了良好的臨床療效，提示JAK1/JAK2抑製劑可能是CANDLE患兒及其他IFN介導的AIDs患者的成功治療方案［15］。

6結語

PRAAS目前在世界範圍內報道病例數少，目前國內尚無類似病例報道。PRAAS發病機製為基因突變所致蛋白酶體功能失調導致IFN產生增加，從而引起一系列器官特異性炎症。NNS、JASL、JMP綜合征和CANDLE患兒多伴發熱、皮疹、關節炎、肌炎等，但臨床表現並不完全一致［16］，可能與環境及種族因素有關，診斷需結合臨床與基因檢查結果。目前對PRAAS治療方案尚不明確，針對IFN途徑的JAK1/JAK2抑製劑可能為患兒提供有效的治療選擇。

參考文獻 (略)

（2017-10-15收稿）

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