乳腺癌劑量密集方案 or 標準方案，如何選擇？

30 年前，Norton 教授通過對人類乳腺癌細胞 Gompertzian 模型的研究發現，腫瘤生長的初始階段癌細胞增殖較快，但腫瘤增長到一定體積時癌細胞增殖就會減慢；藥物殺傷癌細胞的速度與癌細胞增殖速度呈正比；腫瘤體積縮小的速度與癌細胞再增殖的速度成正比。

如果腫瘤體積縮小較快但仍存在癌細胞殘留，那麼癌細胞再生長至原來體積的速度更快；縮短給葯間隔能夠有效控制癌細胞的再生長，劑量密集型給藥方案能夠殺傷更多癌細胞。這些基礎研究的實驗結果為乳腺癌劑量密集化療方案的相關臨床試驗提供了轉化研究思路。

20 年前，Norton 教授提出了 3 種提高化療劑量強度的方法：

1. 提高每周期藥物劑量

2. 縮短治療周期間隔時間

3. 序貫用藥

臨床醫生一直在探索以上方法的不同療效，相關研究的結果改變了乳腺癌臨床實踐指南，同時也影響著目前臨床治療方案的選擇。

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NCCN 指南推薦

CALGB9741 臨床試驗的結果證實，含蒽環紫杉類的每 2 周一次劑量密集化療方案較每 3 周一次的標準化療方案能夠顯著改善患者的無病生存（82% 對比 75%）。依據以上循證醫學證據，自 2005 年至今，NCCN 乳腺癌臨床實踐指南一直將含蒽環紫杉類的劑量密集化療方案作為乳腺癌新輔助/輔助化療方案的優選推薦之一。

《NCCN 乳腺癌臨床實踐指南》的具體推薦為：AC 序貫 P 劑量密集方案，多柔比星 60 mg/m2+環磷醯胺 600 mg/m2iv，d1，q14d，共 4 周期；紫杉醇 175 mg/m2iv 3 h，d1，q14d，共 4 周期。註：所有周期均需應用粒細胞集落刺激因子支持。

2017 年 12 月的聖安東尼奧乳腺癌大會上，公布了 EBCTCG 關於劑量密集方案薈萃分析的最新數據，其中涉及含蒽環紫杉類化療的相同劑量密集（2 周）對比標準（3 周）方案的七項臨床試驗的 10004 例患者。結果顯示劑量密集（2 周）方案能夠降低患者的任意複發率（24% 對比 28.3%），10 年獲益率為 4.3%；並降低患者乳腺癌死亡率（16.8 對比 19.6%），10 年獲益率為 2.8%，如下圖所示。因此，強烈支持含蒽環紫杉類劑量密集（2 周）方案的臨床獲益。

既然含蒽環紫杉類劑量密集方案具有顯著的生存獲益，那麼考慮到中國的國情，是否也要優選推薦患者選擇含蒽環紫杉類的劑量密集（2 周）方案呢？

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中國指南推薦

實際上，中國版乳腺癌診療指南並沒有將劑量密集 AC-P 方案作為優選方案進行推薦。

《中國抗癌協會乳腺癌診療指南與規範》（2017 版）中輔助化療方案包括劑量密集 AC-P 方案，但也只是將含紫杉和蒽環類的劑量密集方案作為三陰性乳腺癌的優選化療方案。

同樣，《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南》（2017 版）也指出，基於 CALGB9741 臨床試驗的結果，劑量密集 AC-P 方案可用於部分可耐受的三陰性乳腺癌患者。

此處「可用於部分可耐受」的嚴謹描述能夠反映出，大部分中國患者使用該方案時將會出現較嚴重的不良反應。即使是將劑量密集方案作為優選推薦的 NCCN 指南，也強調要同時應用粒細胞集落刺激因子的支持治療，這也足以反映出劑量密集方案不良反應的嚴重性和常見性。

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不良反應

目前，我們難以設計相關的臨床試驗再去探索劑量密集化療方案的不良反應，通過回顧既往關於劑量密集化療方案的研究結果發現，含蒽環紫杉類劑量密集化療方案出現 3 度及 3 度以上骨髓抑制的比例較高，出現非血液學毒性的發生率更高，最常見的為乏力、骨骼肌疼痛和感染。只有通過較強的輔助支持治療，包括升白、保肝、止吐和抗過敏等，才有可能幫助患者順利完成劑量密集化療方案。

在臨床實踐中，選擇使用含蒽環紫杉類劑量密集化療方案的患者，通常在第 1 周期劑量密集 AC 方案化療結束後的 3～4 天，會出現嚴重的中性粒細胞減少等骨髓抑制。通過及時應用粒細胞集落刺激因子的支持治療，有小部分患者能夠在下周期治療前恢復至正常水平而不延誤下周期化療，但大部分患者會因此延期化療。雖然，其中的一小部分患者能夠順利進行下一周期化療，但是化療結束又會出現嚴重的骨髓抑制反應。

目前，長效粒細胞集落刺激因子的應用對這一問題有很好的改善，第 1 周期化療結束後 24 小時後應用長效粒細胞集落刺激因子就能夠保證不影響第 2 周期化療。然而，長效升白輔助用藥雖然療效非常好，但由於目前醫療資源分布不均（部分縣市無供葯）和醫保政策限制（限制預防性使用），對劑量密集化療患者常規應用長效粒細胞集落刺激因子的推薦也是不現實的。

同樣，在預防劑量密集化療方案所致血小板減少、肝功能損傷和嚴重胃腸道反應等方面，輔助用藥支持治療時也會遇到相似的障礙。

總之，作為臨床醫生要有選擇的向患者推薦劑量密集化療方案，對三陰性或高危的一般情況較好的患者可以首選推薦，但仍要密切監測化療不良反應並通過支持治療改善患者的癥狀。

如果患者在治療期間出現非常嚴重的骨髓抑制和胃腸道反應，也可以轉為標準三周化療方案。

同時，期待更多臨床試驗能夠探索出毒性低、耐受好、療效佳的劑量密集化療方案造福每位乳腺癌患者。

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