免疫治療現重要突破，靶向藥物創歷史進展——2017年癌症治療熱點回眸

摘要

癌症治療在2017年迎來了一系列新的希望，其中最為重要的是CAR-T治療的正式登場，兩種靶向CD19 的CAR-T細胞獲得對複發性/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病以及大B細胞淋巴癌治療的批准。同時，免疫檢查點抑製劑也獲得更多實體瘤適應症的批准，尤其是將MSI-H或dMMR作為生物標誌物，作為臨床治療的指導。在靶向治療方面，一些新的藥物獲得批准，比如FLT3突變抑製劑Midostaurin與化療的聯合使用，是25年來FDA首次批准的AML新葯。此外，在臨床研究中也出現一些比較激動人心的結果，癌症疫苗在黑色素瘤的治療中獲得了突破。本文將對這些熱點研究結果進行回顧性綜述。

隨著人口老齡化到來，癌症病例越來越多，但由於醫療技術的創新，癌症的死亡率出現了下降的趨勢。在美國，從1991年到2014年，癌症的總體死亡率下降了25%。同一時期，由於戒煙等生活方式以及對某些癌症篩查指南的改變，癌症的年齡標化發病率也有所下降，尤其是在男性中，但晚期癌症的發病率基本保持穩定，因此，死亡率的下降應該主要歸功於醫療技術的進步。

2017年中，癌症治療的研究取得了很多值得回眸的進展，這些進展主要集中在癌症免疫治療領域，包括CAR-T治療的正式批准，PD-1/PD-L1抗體治療對更多適應症的批准，以及針對腫瘤新抗原的癌症疫苗研究在臨床試驗中振奮人心的結果。此外，靶向藥物的研究也取得了值得慶賀的成績，不但有新的靶向藥物得到批准，也有之前批准的藥物在更多的適應症中顯示出很好的治療效果。

嵌合抗原受體T細胞免疫治療：血液系統癌症的新希望

2017年，必定是癌症治療歷史上值得紀念的1年。在2017年，美國FDA分別批准了諾華公司和凱特製葯公司的2種嵌合抗原受體T細胞免疫治療（chimeric antigen receptorT-cell immunotherapy，CAR-T）產品上市，這意味著CAR-T細胞治療的新時代的正式開始。CAR-T屬於免疫治療，最早嘗試用於艾滋病的治療，但效果並不明顯。賓夕法尼亞大學醫學院的Carl June教授，在其妻子因癌症去世後，把研究重點轉移到癌症治療，終於將CAR-T技術推進成一個成熟的治療技術。

在人體內，有很多免疫T細胞，但是大多數T細胞都不能很好地識別腫瘤細胞。CAR-T技術首先從癌症患者身上分離免疫T細胞，然後利用基因工程技術給T細胞安置一個嵌合抗原受體，這個受體對腫瘤細胞有很高的親和力，而且在與癌細胞結合後能夠激活T細胞，引發T細胞殺死腫瘤細胞的功能。這些基因改造過的細胞就叫CAR-T細胞，經過體外培養並大量擴增之後，再把大量的CAR-T細胞（約幾十億）輸回給患者，讓它們在患者體內清除癌細胞（圖1）。

圖1 CAR-T治療製備過程

CAR-T技術最先在白血病的治療中取得突破。最先接受CAR-T臨床試驗的30位白血病患者，27例發生了完全緩解，比例高達90%，這在癌症的治療歷史上是前所未有的。這些白血病患者之前一般都接受了各種治療，包括化療、靶向治療，其中15位患者甚至進行了骨髓移植，但不幸是治療都失敗了。在這些病人中，一個名為Emily Whitehead的患者，當時只有7歲，經CAR-T治療後到目前已有5年，在其體內已經檢測不到癌細胞，達到了治癒的標準。

第一種CAR-T的靶點是CD19，是B細胞上的一個最常見的受體。這個由Carl June實驗室建立的CAR-T，在二期臨床實驗中保持不凡的療效，在對63例複發性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病治療6個月後，完全緩解率達到了83%，該技術因此獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准。第二種被批准的CAR-T，也是針對CD19，但是適應證是耐葯或複發性大B細胞淋巴癌。

CAR-T雖然治療效果好，但也有風險，最常見的臨床風險事件包括細胞因子風暴和神經系統毒性，其中以細胞因子風暴更為常見。T細胞在殺死癌細胞時，會釋放很多促進細胞炎症的細胞因子，這屬於免疫應答的正常機制，因為這樣可以激活更多的免疫細胞來一起對抗異物，達到對病原體的快速清除。但是，由於大量細胞因子的突然產生，對機體的細胞也是一場「風暴」，在臨床上會導致患者高燒不退，若不及時使用激素和抗IL-6受體的抗體進行治療，患者就會有性命危險。

目前CAR-T的突破主要是血液系統的癌症，對實體瘤還有巨大的技術壁壘，沒有展示出有效的治療效果。CAR-T治療價格昂貴，也是醫保系統和病人要面對的問題。第一種CAR-T，僅細胞藥物的價格就接近50萬美元，如果把住院費用考慮進去，整個治療的花費將超過100萬美元。CAR-T成本高昂的主要原因是要從患者體內提取T細胞進行製備，現在已經有異體CAR-T技術在臨床試驗，包括使用CRISPR基因編輯T細胞的技術，如果異體CAR-T治療能夠通過臨床驗證，改造的CAR-T細胞就可以大規模化生產，也許可以降低CAR-T的成本。

2017年在芝加哥舉辦的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，中國的南京傳奇生物科技有限公司（Nanjing Legend Biotech）也公布了一個驚喜的結果：在一項難治性或複發性的多發性骨髓瘤臨床試驗中，共有35名患者接受了CAR-T療法，客觀緩解率（ORR）為100%，其中19名患者中位隨訪時間為6個月，18名患者病情完全緩解，1名患者部分緩解。南京傳奇生物CAR-T的靶點是BCMA（CD269），該靶點也是美國藍鳥生物技術公司（Bluebird）CAR-T治療的靶點，他們的工作也同樣有可喜的結果：對於15名發性骨髓瘤患者，27%的患者出現了完全緩解，47%的患者出現了非常好的部分緩解，其餘的患者為部分緩解。中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）規定CAR-T治療可以作為I類新葯進行審批，由於BCMA CAR-T目前的不凡表現，南京傳奇生物科技有限公司成為中國第一家正式遞交CAR-T臨床試驗申請的公司。

PD-1 /PD-L1抗體治療：從黑色素瘤到各種腫瘤

PD-1（programmed death 1）和它的天然配體PD-L1是一組重要的免疫調節的蛋白分子。PD-L1免疫T細胞表面的PD-1結合，可以傳遞抑制性的信號，減少T細胞增生，因此PD-1/PD-L1就稱為免疫檢查點，而它們的抗體則屬於免疫檢查點抑製劑。如今已經有5種PD-1或者PD-L1的抗體被FDA批准，用來治療多種癌症（表1）。除此之外，還有超過160個PD-1或者PD-L1的抗體在進行臨床或臨床前研究，截止於2017年9月，有1105個PD-1/PD-L1抗體與化療等的聯合用藥在進行臨床試驗。

表1 目前在美國獲批准的PD-1/PD-L1抗體及適應證

並非所有的病人都能獲益於PD-1/PD-L1抗體治療。通常，可以通過生物標誌物來選擇敏感人群，但是PD-1/PD-L1抗體治療的生物標誌物並不好找。

在治療黑色素瘤的時候，不需要任何生物標誌物來篩選有效病人，從PD-1抗體的治療效果就能看出來。與化療相比較，轉移性黑色素瘤患者在使用免疫檢查點抑製劑治療一年後，總生存率從38.8%提高到了51.2%。但是，通過回顧分析治療過的病例發現，腫瘤細胞表達PD-L1的患者比沒有表達這個蛋白的患者更能從PD-1抗體的治療獲益。現在的理論認為，腫瘤細胞就是因為表達PD-L1，才麻醉了免疫系統，讓癌細胞逃逸免疫監控。

對於非小細胞肺癌，一開始，Opdivo批准的適應症是已經接受過鉑類化療、卻又發生疾病進展的轉移性患者。這屬於二線治療，也不需要任何生物標誌物來篩選病人，雖然不是對所有患者都有效，但治療效果也非常明顯。後來在推進一線治療的臨床試驗里，Opdivo還是選擇無需生物標誌物的粗獷型風格，導致臨床試驗結果不盡如人意，總體治療效果差於化療。與此相反，Keytruda就比較謹慎，選擇了PD-L1陽性的患者，雖然商業市場縮小，但是治療效果明顯，反而彎道超車，搶先成為非小細胞肺癌的一線治療方案。

但是PD-L1也不是一個完全理想的生物標誌物。研究發現，癌細胞里DNA修復機制常常會發生缺陷，這種情況的生物標誌物是錯配修復缺陷（dMMR）和微衛星高度不穩定性（MSI-H）。DNA修復機制有缺陷的癌細胞更容易產生新抗原（neoantigen），而這些新抗原有可能導致免疫系統對癌細胞的識別，這時候如果配合使用免疫檢查點抑製劑，就會達到很好的治療效果。dMMR的檢測方法是免疫組化，用於檢測MMR相關蛋白表達，包含MLH1、PMS2、MSH2和MSH6，如果4個蛋白都表達了屬於正常，但是如果缺失某種蛋白的表達就會導致錯配修復缺陷（dMMR）。檢測MSI的技術是PCR，通過檢測5個預設的微衛星位點來判斷是否存在微衛星不穩定，如果大於等於2個發生改變則判讀為MSI-H。臨床試驗的結果也驗證如此，所以Opdivo批准治療結直腸癌時就要求應有dMMR/MSI-H的患者。

2017年5月，對於接受過化療，但是治療無效或疾病發生進展的實體瘤，只要這些腫瘤屬於MSI-H或dMMR，FDA加速批准了這類患者可以使用Keytruda進行治療。這意味著，癌症治療的適應症已經不受原發灶是何種組織的限制了，只要有生物標誌物，就可以使用Keytruda。這在FDA的審批歷史上是前所未有的。FDA這一批準是基於149名實體瘤患者的臨床數據，所有的患者在入組前都有過化療，但依然出現疾病進展。這些患者入組於5個單臂臨床試驗，90個患者是結直腸癌，其餘59名患者分別為14種其他實體瘤。接受Keytruda治療後，客觀緩解率為39.6%，包括11個完全緩解的患者和48個部分緩解的患者，有效患者中平均應答時間為6個月以上。當然，FDA的這項批准屬於加速審批，之後會有進一步的數據出來，確認MSI-H/dMMR這種生物標誌物在不同種實體瘤里的效果是否會有區別。

2017年11月，FDA批准了Foundation One公司的CDx伴隨診斷，這個基於二代測序的可以檢查出MSI和腫瘤突變負荷（TMB），而TMB也可以用來預測PD-1/PD-L1抗體治療是否有效。

雖然PD-1/PD-L1的臨床適應症在不斷擴大，也有一些研究指出這些免疫檢查點抑製劑並非神葯，比如在動物模型里發現對T細胞非霍奇金淋巴癌（T-NHL）不但沒有療效，反而有惡化的作用。同時，臨床治療中，發現有大約1%的患者在接受PD-1/PD-L1抗體治療後出現I型糖尿病。

癌症疫苗：免疫治療時代的新希望

2017年7月，在同一期《Nature》雜誌上，美國和德國的2個團隊分別發表論文，報道了針對黑色素瘤的「個性化疫苗」臨床試驗。2個試驗的製備疫苗的方法不同，但都取得重大突破。

在德國的臨床試驗中，治療的13個中晚期黑色素瘤病人都是高複發的病人，在接種疫苗之前病情反覆，複發以後都要接受手術切除癌變組織。在接種疫苗之後，病情複發率就大大降低了，其中8個病人在接種後1~2年的觀察期內都沒有複發，另外5個病人在接種疫苗時或接種之後很快就發現病情有複發，但是其中2個病人對疫苗也產生應答，病情出現好轉；所有病人中只有2例在觀察期內死亡。在美國的臨床試驗中，共有6個病人，其中4個癌症中期的病人接種疫苗後一直沒發生什麼問題，而2個晚期有轉移的病人在接種疫苗後發生複發，但在使用PD-1抗體免疫療法後，腫瘤也再次消失。

為什麼以往的癌症疫苗臨床試驗效果都不好，但這次卻轟動了學術界？關鍵點在於，這兩項研究中，都採用「腫瘤新抗原」（tumor neoantigen）來製備疫苗。

腫瘤新抗原，指的是癌症細胞在增殖過程中，由於基因突變而產生的與正常細胞不一樣的蛋白編碼，這些突變可以成為新的抗原，可以更好地被免疫T細胞識別。以往的癌症疫苗研究，通常採用癌細胞表面比較豐富的抗原，雖然也是使用MHC-class I或者MHC-class II肽段作為抗原，但很難誘導產生有效的對癌細胞有殺傷能力的T細胞。目前對這一現象解釋是，這些表達量比較高的腫瘤表面抗原，也比較容易誘導產生調節性T細胞（Treg），甚至能通過誘導外周CD4+CD25-T細胞轉變成為Foxp3+的Treg，從而抑制對癌細胞有殺傷性的T細胞。

相比之下，由於基因突變而產生的腫瘤新抗原，能夠更有效地誘導產生殺傷性的T細胞。正因如此，基因突變率較高的黑色素瘤等癌症（圖2），有更活躍的免疫環境，更容易顯示出免疫檢查點抑製劑的治療效果；同樣，有dMMR/MSI-H實體瘤患者，同樣會有更多的基因體突變比例，所以PD-1抗體的治療也就有了更好的效果。

圖2 不同腫瘤組織中基因突變的發生率

如今這兩個腫瘤疫苗的試驗，都選用黑色素瘤患者作為樣本，也正是因為這類腫瘤的體突變率比較高。正如Kathreine Wu所說，現今在癌症疫苗領域取得突破有3個重要因素：1）如今的DNA測序技術可以很快地找出患者腫瘤組織里的個性化突變；2）對於腫瘤新抗原所積累的知識和資料庫，可以推算出最有效的新抗原肽序列，用來製造疫苗；3）有臨床效果很好的PD-1/PD-L1抗體，一旦癌症疫苗誘導產生特異性免疫T細胞，PD-1/PD-L1抗體可以用來增強這些針對癌細胞的免疫反應。

儘管目前腫瘤新抗原讓癌症疫苗的研究取得了突破，該領域還是有許多技術問題需要突破。例如疫苗製備的周期問題，首先要給病人的癌細胞進行基因測序，才知道腫瘤新抗原的類型，然後無論是製備肽還是RNA作為疫苗，都需要一定的時間。以目前的技術條件，病人至少要等3個月才能使用個性化的疫苗。對於一些病人來說，3個月可能就把病情耽誤了。

此外，對腫瘤新抗原的甄別和篩選也需要提高。在這兩個臨床試驗里，篩選出來的腫瘤新抗原序列，只有大約60%能夠真正激活免疫細胞，需要給每個病人同時使用10個抗原才能看到效果。今後如果篩選程序能夠進一步優化，也許能篩選出更強大的癌症疫苗，甚至可以用來對付突變率不高的「冷免疫」腫瘤。

靶向治療研究進展

最近2年的腫瘤治療領域，免疫治療是重頭戲，但靶向治療的一些進展將改寫目前的臨床治療標準，此外，一些靶向治療的藥物在早期的臨床試驗里也展現出了令人驚喜的結果。

泰瑞沙（Tagrisso）：通吃一代到三代EGFR靶向突變

在2017歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO），一項FLAURA三期臨床試驗的結果引起了關注。這是EGFR靶向藥物泰瑞沙在非小細胞肺癌進行一線治療的試驗，泰瑞沙治療組中位無進展生存期達到18.9個月，而一代EGFR靶向藥物組（易瑞沙、特羅凱）只有10.2個月。跟目前的治療標準一代靶向葯相比，泰瑞沙降低了50%以上的疾病進展或死亡。

不但效果好，泰瑞沙的安全性也更高。使用一代EGFR抑製劑的有44.8%的人曾出現≥3級的不良反應，18.1%因此中止治療；相比之下，使用泰瑞沙的患者只有33.7%曾出現≥3級的不良反應，有13.3%中止治療。EGFR靶向葯的副作用，主要是腹瀉及皮膚不良反應。一代葯的皮膚不良反映是皮疹，而泰瑞沙這方面的副作用已經減弱變為皮膚乾燥，同時泰瑞沙對肝的副作用也有所減少。

這項研究表明，泰瑞沙有望成為非小細胞肺癌一線治療的新標準，治療目前所有可以靶向治療的EGFR突變。目前，泰瑞沙已經獲得FDA審批的突破性治療通行證，等待獲得批准作為有EGFR突變的非小細胞肺癌的一線治療，也在等待在歐洲和日本的批准。與此同時，美國國立綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）也更改了非小細胞肺癌的治療指南，建議使用泰瑞沙作為目前EGFR突變的一線治療。

Midostaurin：FLT3抑製劑

類FMS酪氨酸激酶受體3（FLT3）是一個急性骨髓性白血病（AML）中最常見的突變基因，25％~30％的新發AML患者有FLT3內部串聯重複（FLT3-ITD），另外有5％~10％的患者在酪氨酸激酶結構域（TKD）中具有點突變。2017年，美國FDA批准了Midostaurin與化療聯合使用，用於FLT3突變陽性AML成年患者的一線治療。這是25年來FDA首次批准的AML新葯。

複發一直是AML治療中存在的重要問題，在總生存（overall survival，OS）的獲益才能真正說明一個藥物的有效性。在一期臨床試驗中，Midostaurin聯合cytarabine在≤60歲的新診AML患者中取得了92%完全緩解率。在導致FDA批准的決定性臨床試驗中，與單獨使用常規化療相比，合用Midostaurin顯著改善了OS（HR0.77，p＝0.016），把中位數OS從25.6個月提高到了74.7個月，治療4年後的OS從44.3％提高到了51.4％。Midostaurin是多個激酶的抑製劑，除了FLT3之外，還抑制PKC、c-Kit、c-Src等。另外一個特異性比較高的FLT3抑製劑Quizartinib，現也在進行三期臨試驗，希望在有效性和安全性方面可以比Midostaurin有所提高。

BTK和IDH2抑製劑

2017年，FDA還批准了其他幾個靶向藥物，包括BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑製劑acalabrutinib和IDH2（異檸檬酸脫氫酶）抑製劑Enasidenib。Acalabrutinib用於二線治療套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）成年患者，在臨床試驗中，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達到81%，其中完全緩解率（complete response，CR）達40%。Acalabrutinib是第二代BTK抑製劑，比第一代抑製劑ibrutinib活性和選擇性更好。

Enasidenib用於IDH2基因突變的AML治療，在複發性或難治性AML患者的單臂試驗中，經Enasidenib治療後，ORR為40.3%，中值應答時間為5.8個月；19.3%的患者在治療後完全緩解，中值總生存期為19.7個月。IDH2是一個依賴NADP+的異檸檬酸脫氫酶，存在於線粒體上，有IDH2突變的患者僅佔全部AML的8%~19%，但是由於IDH2突變體在癌細胞的檸檬酸循環產生能量的過程中有重要作用，所以Enasidenib也是第一個上市的腫瘤能量代謝抑製劑。

結 論

2017年是癌症治療歷史上重要的一年，除了CAR-T治療的正式登場，在其他的免疫治療、靶向治療領域都取得了很好的進展。期待在新的一年裡有更多的癌症治療方式來給患者帶來利益。

文 /張洪濤，賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫學，研究副教授，研究方向為癌症靶向治療、免疫治療。

注：本文發表於《科技導報》2018年第1期，敬請關注。

（責任編輯 田恬）

《科技導報》

中國科協學術會刊

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