DMD新聞簡訊

這兩天我看了一篇最近發表的文章：中國血友病和DMD的基因治療。作者是來自於湖南長沙中南大學的研究者。文章發表於基因治療領域權威雜誌《human genetherapy》。大家可以看出中國科學家也在為DMD的基因治療研究做著不懈的努力！

這篇文章回顧了近年來DMD的基因治療方法和中國研究者所進行的研究。指出了目前基因療法還需解決的問題。下面我簡要說一下這篇文章中關於DMD部分的內容。

文章說，對於DMD的療法科學家已經做出了重要的努力。在基因層面，全長的dystrophin基因，迷你/微型dystrophin基因已經通過病毒或非病毒載體遞送來恢復dystrophin蛋白的產生。ZFNs和TALENs已經用於修飾dystrophin基因突變，糾正dystrophin基因表達。最近，CRISPR/cas9系統已經被用於在體內進行編輯突變的dystrophin基因，代表了這個領域的最前沿。

來自DMD患者的誘導多能幹細胞可以作為細胞模型或細胞來源對自體細胞療法進行進一步研究。利用來自DMD患者的成纖維細胞產生誘導多能幹細胞運用CRISPR/cas9系統來修正dystrophin基因。中國研究者建立了DMD動物模型，這些動物模型比起其他類型模型與人類更為相似。

細胞移植或細胞移植結合基因修飾代表DMD療法的另一個有希望的方法。脂肪幹細胞移植到實驗鼠來減輕肌肉損害在促進肌細胞存活和再生中顯示了潛力。

正如細胞和動物模型數據中顯示的，反義寡核苷酸誘導外顯子跳躍在恢復dystrophin表達中顯示出了很大的潛力。對於用反義寡核苷酸治療DMD的評估現在正在臨床試驗中；然而，有限的系統傳輸效率仍然是一個主要的挑戰。一個中國研究小組已經在增加反義寡核苷酸運送效率方面研究了許多化學品的作用，包括果糖、己糖、肽核酸和一些特殊的肽。

本人註：天津醫科大學尹海芳教授就一直致力於研究反義寡核苷酸基因藥物對於DMD疾病治療的作用。其課題組在dystrophin缺陷杜氏肌營養不良症(DMD) mdx小鼠中證實，己糖（一種葡萄糖--果糖GF製劑）可大大增強反義寡核苷酸被肌肉細胞的吸收。這一新發現具有重要的臨床轉化價值，將大大加速反義寡核苷酸介導的外顯子跳躍療法。

文章在總結部分說，近期的顯著進展特別是在基因編輯方面，已經加速了DMD和血友病的基因療法發展的步伐。然而，對於提高基因編輯效率，減少核酸酶的脫靶影響，促進基因編輯工具的遞送等這些工作仍然在努力中。儘管令人鼓舞的結果在腺病毒介導的基因治療實驗中已經出現，但是許多關於病毒的棘手問題還沒解決，包括免疫應答，劑量要求，低的包裝容量，非永久表達等。在中國，對於基因治療的臨床試驗審批非常嚴格，這使得相對於其他國家進展緩慢。儘管如此，中國的研究者正在對基因編輯做著重要的貢獻。DMD和血友病基因治療的未來是有希望的！

下面是最近的其他的一些消息：

1.（補充上次的消息）Ezutromid二期正式的結果預計將在今年第三季度公布。Summit公司正在計划下一步的擴展性臨床實驗，擴展性的臨床實驗將採取隨機安慰劑控制的方法。臨床實驗的目的是為該藥物申請在美國加速上市和在歐盟有條件上市提供依據。

2.PPMD很激動地宣布，經過幾年的發展，美國疾病控制中心於2018年1月24日在LancetNeurology上發布了新的DMD治療指南，自從2010年第一次發布，DMD的研究和護理方面的重要進展使得急需更新這些標準。家庭版本的護理標準將在這個春天發布。

3.EMA（歐洲藥物管理局）顧問委員會再次否決了艾地苯醌運用於治療DMD的請求。EMA的CHMP委員會在2017年9月第一次否決了這個請求。Sathera公司正在發起一項新的三期臨床試驗（SIDEROS研究）來評估艾地苯醌阻止DMD患者呼吸下降的能力，SIDEROS試驗的結果預計在2019年下半年出來。

4.健點子：納斯達克上市的Solid生物科學公司披露，美國食品藥品管理局FDA對其治療杜氏進行性肌營養不良的基因療法SGT-001的研究進行了部分叫停。這意味著Solid無法以高劑量SGT-001進行臨床試驗。為什麼FDA會叫停這個高劑量的SGT-001的臨床試驗呢？原因在於：高劑量的基因治療可能帶來的安全風險。斯坦福大學的基因治療師兼兒科和遺傳學教授馬克·凱（Mark Kay）對生物世紀表示，「可能有一種污染物，當你達到一定的劑量就成了一個問題，只是目前我們還不明確。」

5.集愛杜氏肌病關愛中心：美國科學家培育了一種新的DMD實驗鼠，並用改進的基因編輯技術對實驗鼠進行了臨床前實驗。實驗的初步結果顯示了這項治療的積極前景，但是還需要更多的研究和觀察，才有可能對人類患者進行臨床實驗。這次的動物實驗沒有發現基因編輯技術治療後的脫靶現象，也就是基因剪刀剪在了正確的位置上。研究者認為需要進行進一步研究，觀察這種基因編輯技術治療後的長期安全性和有效性的長期延續。

6.生物谷等：一個美國和德國的跨國研究團隊發表了一項通過新的CRISPR技術利用杜氏肌營養不良（DMD）患者的多功能幹細胞產生健康心肌組織的研究。在他們發表於《Science Advances》上的這項研究中，他們介紹了他們如何使用CRISPR-Cas9技術克服此前使科學家們無法用該技術編輯DMD細胞的問題。研究結果表明這項技術可能用於治療60%的DMD病人。研究人員還在小鼠和狗身上對這項技術進行了檢測，據研究人員報道，參與實驗的小鼠已經存活了一年，且無DMD癥狀。現在這項技術已經被證明可以在人類細胞中發揮效應。研究團隊對該技術的未來很樂觀，他們認為關於該技術的臨床試驗將在未來幾年內開展。

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