人類白細胞抗原與其他類風濕關節炎的易感基因upto date
人類白細胞抗原與其他類風濕關節炎的易感基因
高冠民2016年翻譯
再分享一篇我的翻譯文章，在閱讀英文原文的時候，有時常常會讚歎他們行文的嚴謹和科學的態度，這種文風在中文文獻中很難遇到，也許這些就是軟實力，西方科學在發展的過程中所形成的科學的態度、方法是我們需要用心揣摩的。另外就是權威的你所關心的文獻不太容易能夠看到，你的思維就不太能夠和國際最前沿的思維接軌，就是看到了因為不是母語理解起來也受很大限制，所以想在科學研究和學術進步上有所精進，這些都是必須突破的瓶頸，提高理解能力、緊跟學術前沿，不要說沒有準備好。
翻譯也是很大的一門學問，回看一下的確有很多毛病，但基本上做到忠於原文，在此分享給大家，也是一種反省。
引言—20世紀70年代後期，人們首次注意到類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)區域之間的關聯；人們發現相較於健康對照者，RA患者中HLA-Dw4血清型出現的頻率是增加的[1,2]。這一特定血清型涉及HLA-DRB1基因位點的一組等位基因。隨後，為了更好闡明RA的遺傳學基礎，數百項研究驗證並擴展了這一關聯性。HLA-DRB1基因的連鎖和關聯研究一致證實HLA-DRB1基因是RA的主要易感基因位點。因此，它為RA的發病機制提供了重要線索。
大約從2005年起，在大樣本中採用高通量基因分型技術發現了除HLA位點以外的超過100個額外基因位點，這些基因位點在RA發生風險中的作用相對較小但涉及了RA發病機制中的多個關鍵路徑[3]。進一步研究也已開始精細定位這些RA基因位點，包括DRB1基因。然而，基因分型在RA患者中的臨床效用問題仍未得到解決。
HLA及其他易感基因在RA中的作用將總結在此。RA的流行病學、危險因素、病因和發病機制，以及HLA基因及其命名的概述，將單獨討論。(See "Epidemiology of, risk factors for, and possible causes of rheumatoid arthritis" and "Pathogenesis of rheumatoid arthritis" and "Human leukocyte antigens (HLA): A roadmap".)
人類白細胞抗原Ⅱ類抗原與類風濕關節炎的關聯—HLA命名和HLA分型的不斷發展變化，使得對關於HLA與RA關聯的早期研究的解讀變得複雜[4]。最初使用免疫試劑來進行HLA分型。隨後用於RA中HLA分型的方法，涉及聚合酶鏈式反應擴增HLA-DRB1基因的高度多態性的第2外顯子，之後用特異性DNA序列寡核苷酸探針進行檢測。直接核苷酸測序是一種替代性基因分型方法。(See "Human leukocyte antigens (HLA): A roadmap".)
不同等位基因和共同表位—DRB1*04:01和DRB1*04:04是主要的兩組等位基因，它們介導了初始觀察到的白人患者中DR4和RA之間的血清學關聯性。此外，與DRB1:01等位基因的血清學關聯已在許多DRB1:01等位基因檢測陰性的白人RA患者中被注意到。(See "Associations in different ethnic populations" below.)
許多這些最密切相關的RA等位基因共有一個氨基酸序列高度相似的區域，因此推測DRB1分子的這一部分(氨基酸67-74位)控制對疾病的易感性[5]。這些最密切相關的RA等位基因都有一個氨基酸序列高度相似的區域，稱為「共同表位」(shared epitope, SE；QKRAA、QRRAA或RRRAA)。這一假說得到其他觀察結果的進一步支持，即在DRB1:04等位基因罕見的種族人群中，與RA有關的等位基因仍包含SE。例如，一些美國印第安人的人群中，如雅吉瓦人(the Yakima Nation)，RA患病率很高；在這一人群中，DRB1:04等位基因罕見，RA可能與DRB1*1402等位基因有關。DRB1*1402等位基因的67-74位氨基酸序列與SE的氨基酸序列一致[6]。值得注意的是，相較於抗瓜氨酸肽抗體(anti-citrullinated peptide antibody, ACPA)陰性的RA患者，SE關聯對ACPA陽性的RA患者尤其重要[7]。
不同的研究中，特定HLA易感等位基因與RA的關聯強度是不同的。在某種程度上來說，產生這一差異的原因是入選患者的標準存在差異、所研究人群的遺傳背景存在差異，以及所用HLA分型方法存在差異。然而，控制了這些變數後就會出現高度一致的結果。例如，如果僅納入白人患者及如果HLA分型基於DNA的方法，那麼不同報道中將會得到相似的結果[8-11]：
HLA-DRB1*0401—見於50%-61%的RA患者，相對危險度為5-11。
HLA-DRB1*0404—見於27%-37%的RA患者，相對危險度為5-14。然而，一項報道發現該等位基因僅存在於9%的RA患者中，相對危險度為1。在另一項報道中發現，當HLA-DRB1*0404等位基因有兩份拷貝或當HLA-DRB1*0404等位基因伴其他編碼SE的基因時，RA的風險增加[11]。
HLA-DRB1*0101—見於13%-27%的RA患者，相對危險度為1-2。
HLA-DRB1*10—見於1.5%的RA患者，相對危險度為2.3[11]。
保護性人類白細胞抗原等位基因—的確，一些特異性HLA-DRB1等位基因可帶來發生RA的高度風險，但其他等位基因對疾病風險有保護作用。例如，在英國和西班牙人群中，某些等位基因的第70位氨基酸是門冬氨酸(vs谷氨醯胺或精氨酸)，可使發生RA的比值比分別為0.23和0.34[12]，而在北美洲RA人群中的比值比為0.52。除了第70位為門冬氨酸，第67位為異亮氨酸也具有保護作用[13]。
一些證據表明，當保護性等位基因存在於母親時，可降低缺乏保護性等位基因的後代患RA的風險[14]。這一現象被稱為非遺傳性母體抗原的保護作用；保護性等位基因存在於母親相較於存在於父親時，後代罹患RA的風險降低，這一發現支持上述現象。這一保護作用的潛在機制並不明確。通過胎盤將攜帶有保護性HLA抗原的長壽母體細胞傳遞給胎兒，這一現象稱為微嵌合狀態，是一個具有吸引力但未被證實的解釋。
不同氨基酸位點與類風濕關節炎風險—藉助於先進的統計學方法，使用大型單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism, SNP)基因分型數據集來間接推斷HLA-DRB1等位基因已成為可能[15,16]。通過使用這些方法，一項大型研究納入20,000名歐洲裔個體，該研究證實，HLA-DRB1內的不同氨基酸位點能更有效地解釋RA風險易感性[17]。特別的是，相較於基因組中的其他位點，第11位點(以及與之等價的和它緊密相連的第13位點)具有更高的RA風險性；第11位為纈氨酸則等位基因優勢比約為4，而該位點為絲氨酸時則等位基因優勢比僅0.4。此外，71和74位點(位於SE共有序列內部)也指向抗原結合槽，具有介導疾病風險的作用。11和13位點位於DRB1結合槽的底部，13、71、74位點一起位於DR分子中的一個特殊「口袋」里，稱為P4口袋。這些結果表明，P4口袋可能在差異性抗原結合方面起重要作用，從而影響疾病風險。研究者們也已開始研究氨基酸殘基差異對瓜氨酸肽抗原結合的影響[18]。
導致肽結合口袋之一(即，P4口袋)中帶有中性或負性電荷的HLA-DR1等位基因具有保護性作用，因為其與RA風險降低有關。[19]。
不同種族人群中類風濕關節炎和人類白細胞抗原的關聯—關於不同種族人群RA和HLA關聯的數據已不斷累積，其中許多種族人群有不同於白種人的遺傳學背景[20]。儘管如此，這些研究中絕大多數證明RA患者攜帶含SE的等位基因的頻率明顯增加：
正常日本人中，最常見的DRB1:04等位基因是DRB1*0405，它包含SE且其在RA日本患者中增加[21]。
RA中國患者中DRB1*0405和DRB1*0404均增加[22]。
在雅吉瓦人、特利吉特人和皮馬印第安人人群中，DRB1*1402是RA患者的易感基因[6,23,24]。在齊佩瓦印第安人中DR4特異性也被提出與RA有關[25]。
一些人群中，如西班牙人群、巴斯克人群和以色列人群中，DRB1:04等位基因十分罕見。在這些情況下，RA與DRB1:01或DRB1:10有關，這是攜帶SE的其他兩個等位基因[26-29]。
在其他人群中，如非洲裔美國人，多數RA患者的DRB1基因沒有攜帶SE[30]。然而，即使在該研究中，DR4+易感等位基因在類風濕因子(rheumatoid factor, RF)陽性患者中也是顯著增加的。一項關於RA希臘患者的研究也觀察到類似的結果；儘管有57%的RA患者缺乏SE，但RA患者相較於當地對照者SE的存在仍顯著增加(43% vs 15%)[31]。
實際上，關於氨基酸位點的進一步研究觀察到，類似於歐洲裔人群，亞洲人群中第13位氨基酸介導了很大部分的RA風險；在歐洲人群中導致RA風險的該位點的相同殘基同樣也在亞洲人群中導致RA風險[32]。類似地，歐洲人群中使個體免受RA風險的第13位氨基酸殘基，也保護亞洲人群免受該風險。
在非洲裔美國人群中也觀察到第11位氨基酸具有介導RA風險的作用，其風險情況與在歐洲人群中觀察到的類似[33]。
人類白細胞抗原等位基因和類風濕關節炎的嚴重性—一個持續存在的問題是：某些等位基因是影響疾病嚴重性還是影響疾病易感性。多數[34-36]但不是全部[37-39]研究發現RA相關DRB1:04等位基因與更嚴重的侵蝕性RA存在關聯，疾病嚴重性根據放射影像學改變的嚴重程度來衡量[34-36,40,41]；一些研究者還注意到更輕度疾病患者中DRB1:01有所增加[41]。這些研究主要在RA白人患者中進行。
DRB1:04等位基因與侵蝕性疾病之間的這種關聯在非白人患者中同樣被證實，包括韓國人群[42]和日本人群[43]。2004年，一項關於SE陽性等位基因對侵蝕性疾病影響的meta分析總結了10項研究(1027例患者)的結果，發現若攜帶1或2個這種等位基因，則有關節侵蝕的比值比約為2[44]。
尚不清楚上述觀察發現是否表明含SE的DR4+等位基因表達可增加起初發生RA的風險，或者是增加RA發生之後疾病進展至嚴重侵蝕性RA的風險。可能最有幫助的做法是將DR4+疾病相關等位基因看作是導致嚴重疾病的易感基因，兩份拷貝比一份拷貝帶來的更高的風險。
SE陽性等位基因的具體組合情況可能也十分重要。相較於具有SE的非DRB1:04等位基因，如DRB1:01，攜帶DRB1:04等位基因具有更高的RA風險。一項報道評估了大量嚴重RA患者，包括許多Felty綜合征患者[45]。研究者發現了一種風險分層，其取決於DRB1等位基因的特定組合情況：若為DRB1:04/X(其中X是指除了DRB1:04和DRB1:01之外的任何等位基因)雜合組合，相對危險度為5；若為DRB1:04/DRB1:01組合，相對危險度為16；若為DRB1:04/DRB1:04組合，則相對危險度為25；若為HLA-DRB1*0401/0404(Dw4/Dw14)組合，相對危險度為49。
DR4+等位基因存在SE可能還易感於其他關節外疾病表現。這在一組RF陽性的侵蝕性疾病患者中得到了闡明，其中這些患者中有近1/2的患者攜帶有2個SE陽性等位基因[46]。SE包含於DR4+等位基因(HLA-DRB1*0401、HLA-DRB1*0404和/或HLA-DRB1*0408)的患者出現關節外疾病的風險最高，包括類風濕血管炎、類風濕肺部疾病和Felty綜合征。兩個含SE的等位基因為雜合子(一個為DR4+等位基因，另一個為DR4-等位基因)的患者，疾病表現為中等嚴重程度，而攜帶單個SE陽性DR4等位基因的患者疾病不那麼嚴重。
關節損害的進展在有兩個DR4+等位基因的患者中似乎也更為迅速。這在一項關於早期RA患者的研究中得到了闡明；在3年觀察期間，2/3攜帶有雙DR4+等位基因的患者放射影像學改變發生進展，而約1/2攜帶單DR4+等位基因的患者發生惡化[47]。
不斷出現的其他證據表明某些HLA-DRB1基因型與早期死亡有關。例如，Norfolk關節炎註冊中心(Norfolk Arthritis Register, NOAR)的數據表明，相較於不攜帶或攜帶一個拷貝SE等位基因，攜帶2個拷貝SE等位基因使得心血管疾病所致死亡的風險更高[48]。HLA-DRB1*01/*04這一組合使患者的死亡風險比最高[48]。
尚不清楚HLA與嚴重疾病的關聯是否僅於存在抗環瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗體的情況下表現出來，但已經明確的是，抗CCP狀態相較於SE狀態是關節侵蝕的更好預測因子。(See "Relationship between HLA-DRB1 and anti-CCP antibody status" below.)
人類白細胞抗原關聯的機制性意義—解釋HLA-DRB1等位基因表達如何介導RA患病風險的理論主要是，HLA分子在結合特異性肽以及在通過T細胞受體識別而將其呈遞給CD4+T淋巴細胞中的作用。Ⅱ類HLA分子的多態性殘基決定和哪些肽高度親和力結合。相較於不含SE的分子，含SE的分子結合不同種類的肽[49,50]。
為了解釋SE如何在其促成RA中發揮作用，已提出了不同的模型[51]：
一個模型表明，某些致病性多肽能更有效率地結合風險等位基因產物，且更可能僅由HLA-DRB1風險等位基因被呈遞給T細胞。
另一個模型中，這種差異性肽結合可改變在胸腺中經正向選擇的特異性T細胞，從而導致產生了一個不同的T細胞庫(包括自身免疫性、致病性T細胞)。
還有另一種理論提示是T細胞直接識別HLA-DRB1風險等位基因，這相較於識別DR分子結合的特異性肽，前者更佔主導地位。
HLA-DRB1與抗環瓜氨酸肽抗體狀態的關係—自ACPA的發現和基於抗CCP抗體的商業檢測的發展以來，新出現的證據表明抗CCP陽性RA和抗CCP陰性RA的表現可能顯著不同，且可能實際上是由不同遺傳因素決定的不同疾病。這對於HLA-DRB1基因尤其明顯，例如，在RA家族中觀察到的與HLA區域的連鎖，在抗CCP陰性家族中則不存在[52]。(See "Biologic markers in the diagnosis and assessment of rheumatoid arthritis", section on "Anti-citrullinated peptide antibodies".)
隨後的研究證實，在抗CCP抗體陽性的RA患者中，SE等位基因與RA有著密切關聯[52-55]。例如，攜帶雙SE等位基因的患者中相較於攜帶單SE等位基因或沒有攜帶等位基因的患者中，抗CCP抗體陽性率顯著更高(分別是85%、58%和30%)。因此，若存在SE則似乎更易發生抗CCP抗體陽性RA，ACPA的發展可能是一個路徑變數，從而解釋了SE與RA易感性和/或嚴重程度的關聯。
DR等位基因(除了SE等位基因之外)可影響SE和其他DR等位基因對進展為RA的風險的影響。這點顯示於一項納入1352例瑞典患者和922例對照者的研究中，該研究比較了SE、DRB1*13和DRBI*03對ACPA陽性RA和ACPA陰性RA患病風險的影響[56]。[]DRB1*13等位基因可保護個體免於發生ACPA陽性的RA，但是當DRB1*13與DRB1*03組合時，可增加ACPA陰性RA的風險。隨後通過更大型隊列研究的努力，已將上述作用定位於是由HLA-DRB1的13位點和HLA-B的9位點決定的；但13位點的不同殘基有的能帶來ACPA陰性RA的風險，有的則能起到保護性作用[57]。
有報道在兩個歐洲人群的ACPA陽性RA患者中，吸煙與攜帶SE之間的存在基因與環境的相互作用[58,59]，但這一相互作用在3個美國人群中並未得到複製[60]。據報道，吸煙也與SE陰性個體中ACPA產生有關，因此，吸煙與ACPA之間的關係十分複雜[61]。
瓜氨酸化是指帶正電荷的精氨酸殘基被轉化為不帶電荷的瓜氨酸殘基的過程。模型研究顯示，HLA-DRB1基因的SE P4口袋結合瓜氨酸的效率應當比結合精氨酸的效率更高[62]。攜帶HLA-DRB1*0401轉基因小鼠的研究證實，精氨酸殘基變為瓜氨酸殘基可導致T細胞活化增強，並使SE與多肽的結合增加[62]。因此，據推測吸煙可增加蛋白的瓜氨酸化，在這一情況背景下攜帶SE等位基因可增加對RA的易感性，原因在於它們會更顯著地結合瓜氨酸化肽，誘發過強的T細胞應答。而這一過強的T細胞應答又趨使B細胞產生自身抗體增加，包括抗CCP抗體，這些都見於RA[63,64]。
類風濕關節炎易感基因—儘管HLA-DR基因在導致易感RA中的作用被普遍接受，但多數研究者估計，在整體遺傳學風險中HLA的促成作用不及50%。隨著越來越強有力的分子遺傳學技術的應用，人們已經在開始尋找RA的其他相關基因。這一般採取兩種方法：研究候選基因，候選基因的功能提示可能在疾病發病機制中起到作用；以及通過全基因組關聯研究篩查整個人類基因組。
主要組織相容性複合體區域內的候選基因—6號染色體上的主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex, MHC)區域含有超過200個免疫相關基因。數項研究表明，HLA-DRB1之外的一些位點也可能促成對RA的易患性，但由於HLA-DRB1等位基因的影響較大以及MHC區域高度連鎖不平衡，所以這些研究具有很大的挑戰性。例如，關於RA與其他經典HLA基因(如，HLA-DQA1等位基因)以及與其他非HLA基因[如，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)]的關聯的早期報道，可能是因為與HLA-DRB1風險等位基因的連鎖的影響而得出的。
在控制了HLA-DRB1關聯後，觀察到HLA-DPB1(對應的是該分子的第9位氨基酸)與RA有獨立關聯，還觀察到RA與HLA-B具有獨立關聯，對應的是HLA-B*08以及相當於對應該分子的9位點[17]。這兩個氨基酸位點都位於相應蛋白的結合槽底部。
人們還研究了MHC內的非HLA基因與RA之間的關聯。鑒於已證實TNF-α在受累關節中炎症級聯反應中具有核心作用且TNF-α拮抗劑作為RA治療藥物療效顯著，MHC中編碼TNF的基因已成為科研人員的研究興趣焦點。然而，這類研究的結果存在衝突；一些研究表明特定TNF標誌物與RA之間有關聯[65-69]，而其他研究發現沒有差異[70-74]。然而，有可能HLA-DRB1不是MHC區域中的唯一RA易感基因。RA與TNF的關聯最有可能是與HLA-B*08基因連鎖的等位基因的功能有關[17]。
主要組織相容性複合體區域外的候選基因—一些位於MHC以外的基因也呈現出與RA的關聯性，其中有一些也與其他自身免疫性疾病相關。已有大量被證實與RA易感性有關的基因的報道。自2007年起，效能良好的隊列研究中所識別和證實的RA易感基因數量劇烈增加[75-78]。對於多數已報道的關聯基因(除R620W PTPN22等位基因以外)，尚未識別到實際病因性變異，而且隨著精細定位研究的開展，被認為導致這種關聯性的基因可能會發生改變。多數相關變異均為基因內或內含子變異，並沒有使基因蛋白表達產物中的氨基酸序列發生改變。這些研究尚在進行中，因此，隨著研究的進展，關於哪些基因參與其中、相同變異是否與多種自身免疫性疾病相關，以及一個基因位點的多種變異是否對疾病易感性起到促成作用，對以上內容的更好理解將會變得逐漸清楚。
在日本人中，PADI4基因可能確實是RA致病性基因，但在北歐血統的人群中並非如此。與之相反的是，北歐裔人群中R620W PTPN22基因多態性與RA始終相關，但這種變異型在日本人群或韓國人群中並不存在。另一方面，研究顯示STAT4與白人人群和亞洲人群中的RA都有關。識別RA易感位點是一個快速發展的領域，且已被證實的關聯基因不斷增加。
在多個人群中有證據證實關聯的基因位點包括以下數種：
PTPN22基因—蛋白質酪氨酸磷酸酶N22(protein tyrosine phosphatase N22, PTPN22)基因幫助調節T細胞和B細胞。在多個北美洲和歐洲白人人群的研究中，患者的PTPN22基因SNP的發生頻率較健康對照者是增加的，但在韓國人群中沒有此發現[75]。這一SNP編碼在620位點的氨基酸替換(R620W)，替換的氨基酸可影響到與一種叫做Csk的胞內信號分子的結合[79]。
該多態性還與1型糖尿病、幼年特發性關節炎、橋本甲狀腺炎及艾迪生病有關，但與多發性硬化、銀屑病關節炎及銀屑病無關[80]。研究還發現其與系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)存在關聯[81]。
在小鼠中，對應的基因是T細胞的負調控因子[79]。PTPN22*R620W的W620變異型與Csk的結合不及R620等位基因產物的結合那樣有效率，這可能是不能使T細胞停止工作而易發生自身免疫。但其他試驗表明，這一多態性是一種「功能獲得性」變異(即，其增加T細胞功能的下調)。有人推斷胸腺發育過程中由於不能清除自身反應性T細胞而易導致自身免疫性疾病[82]。一項研究也證實，變異的620W PTPN22水平在人類T細胞和B細胞中是降低的，相對於野生型Lyp620R，與鈣蛋白酶結合和裂解都增加。根據小鼠實驗，這一差異歸因為鈣蛋白酶介導的降解。這繼而使PTPN22基因的表達水平降低，同時導致了淋巴細胞和樹突狀細胞的高反應性[83]。
STAT4基因—STAT4基因編碼一種轉錄因子，該轉錄因子傳遞數種關鍵細胞因子誘導的信號，包括白細胞介素(interleukin, IL)-12和1型干擾素，以及IL-23[84]。通過IL-12介導的STAT4依賴的信號傳遞在Th1型的免疫應答中起到了至關重要的作用。STAT4的一種變異等位基因增加RA和SLE風險[85]。如果風險等位基因是純合子，發生SLE的風險增至2倍以上，RA風險增加60%。
TRAF1-C5基因座—TRAF1基因編碼TNF受體相關因子1，C5基因編碼補體成分5。一項對北美和瑞典患者的全基因組分析表明，由rs3761847 SNP識別的位於9號染色體上的TRAF1-C5基因座的一個常見基因變異，可能會增加發生抗CCP抗體陽性RA的風險[86]。然而，這種聯繫並沒有在一項對RA韓國患者的隊列研究中觀察到[87]。相較之下，TRAF1基因的rs7021206 SNP與白人人群中和韓國人群中的RA均有關[88]。
染色體6q23—在美國人群和英國人群中，均證實位於染色體6q23的OLIG3基因和TNFAIP3基因之間的基因間區域與RA易患性有關[89,90]。與該基因間區域的關聯十分複雜，至少3種變異對整體易感性有獨立促成作用[91]。有人認為這些基因變異可能會影響TNFAIP3基因的功能和/或調節，因為基因敲除的小鼠發生了包括關節炎症在內的嚴重炎症[92]。然而，儘管基因間隔區域確定與RA易感性有關，但沒有證實是否涉及TNFAIP3基因。
PADI-4基因—PADI基因可能促成進展為RA的風險，這些編碼的酶負責對肽醯基精氨酸進行翻譯後修飾成為肽醯瓜氨酸，肽醯瓜氨酸是一種抗原性側鏈，針對此產生的自身抗體存在於很多RA患者體內。在PADI的四種同分異構體中，2型和4型被認為是最有可能在人類滑膜中出現，人類滑膜中基質蛋白的瓜氨酸化可潛在產生抗原性多肽[93-95]。此外，PAD-2和PAD-4的水平與RA滑膜的炎症程度相關[95].
在一個日本人群中，兩項病例對照研究發現編碼上述四種酶之一[肽醯基精氨酸脫亞氨酶4型(peptidylarginine deiminase 4, PADI4)]的不同單倍型與是否存在RA有顯著關聯[96,97]。在韓國人群和北美人群中也發現了這種關聯[98,99]，但在歐洲人群中並沒有發現這一關聯[100-103]。目前還需要在其他人群對這一關聯進行進一步研究。
CTLA-4基因—一項meta分析和其他效能良好的效度研究結果證實RA與CTLA-4基因的變異型有關[104,105]。既往研究顯示，相關變異(rs3087243)位於CTLA-4基因3』區域內，與可溶性CTLA4 mRNA水平與全長CTLA4 mRNA水平比值相關[106]。
IL-2和IL-21基因區—數項大型病例系列研究顯示，染色體4q27上的IL-2和IL-21基因位點與1型糖尿病、乳糜瀉及RA有關[104,105,107]。該區域具有包括IL-2和IL-21基因在內的顯著連鎖不平衡。由於兩者都是很好的自身免疫易感基因的候選基因，所以確定病因性多態性將十分困難。
PRKCQ基因—RA與位於染色體10p15的一種變異有關[104,108]。相距最近的基因是PRKCQ基因，它編碼轉錄因子核因子-κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)和激活蛋白1(activator protein-1, AP-1)活化所必需的激酶；其被認為在T細胞活化中發揮關鍵作用[109]。
KIF5A基因—位於KIF5A基因的內含子15上的SNP也與RA易感性相關[104,108]。該基因編碼一種驅動蛋白重鏈，其基因突變與遺傳性痙攣性截癱相關。因此，它不是一個明顯的RA易感候選基因，目前需要進一步研究來確定SNP是參與KIF5A自身的調節還是參與該區域內另一個基因的調節。
IL-2RB基因—強有力的證據顯示，白細胞介素-2受體β單位(beta unit of the interleukin-2 receptor, IL-2RB)基因啟動子區域中的SNP與RA相關[108]。
AFF3基因–一項全基因組研究和兩項獨立效度隊列研究中，有輕微證據顯示AFF3基因與RA易感性有關聯[105,108]。AFF3基因優先表達於淋巴細胞，編碼一種可與DNA相互作用且包含轉錄激活域的核因子。通過這3項隊列研究，對AFF3基因與RA易感性的關聯的聯合證據是強有力的。
CD40基因—一項對來自於RA患者全基因組關聯研究的可用數據進行的meta分析顯示CD40基因與RA易感性有很強的關聯[104]。CD40表達於B細胞、單核細胞及樹突狀細胞，與T細胞表面的CD154相互作用；這種相互作用在免疫球蛋白類別轉換、記憶性B細胞發育以及生髮中心形成中是非常重要的。
CD2/CD58基因區—一項針對RA樣本的國際meta分析得出可靠的證據證實這一基因座的SNP存在關聯[110]。CD2是一種發現於自然殺傷細胞和T細胞中的共刺激分子，CD58與CD2相互作用以刺激T細胞黏附和活化。
CD28基因—一項meta分析納入近3400例RA患者和12,500例對照者，證實在全基因組顯著性水平上鄰近CD28基因的一種變異與RA存在關聯，並在一個包含將近8000例RA患者和12000例對照組的獨立子集中重複了這一發現[110]。該基因位於染色體2q上，它和RA患者的CLAT-4和STAT4有關聯。上文中已經描述了CTLA-4和STAT4的具體鄰近位點。因此，這似乎是一個存在多個RA易感基因的區域。CD28基因編碼一種T細胞增殖和存活所必需的共刺激因子。
PRDM1基因區—同一國際meta分析還發現RA與PRDM1基因區存在關聯[110]。該基因產物是一種參與B細胞調控的轉錄因子。
SPRED2基因—一項擴展meta分析納入6項在來自美國、英國、瑞典和加拿大的RA白人樣本中進行的全基因組關聯研究，其中所有這些患者均為抗CCP抗體陽性，該meta顯示RA與這一基因座存在關聯[111]。相關SNP位於該基因的內含子1，該基因通過Ras-MAP激酶通路參與調節CD45+細胞。
IL-6ST基因區域—在上述納入接近41,000例受試者(12,000例RA患者和29,000健康對照者)的擴展meta分析中，發現5q11上IL-6ST基因區與RA有關[111]。最相關的變異型實際上發現於相鄰基因ANKRD55基因中，但根據白細胞介素6信號轉導因子(interleukin-6 signal transducer, IL-6ST)具有免疫功能，其被認為是更好的候選基因，該轉錄因子參與IL-6信號轉導通路。
5q21基因區域—上述擴展meta分析中報道了RA與5q21基因區域關聯的全基因組證據，但有趣的是這一區域沒有明顯的候選基因[111]。
PXK基因—位於PXK基因內的SNP與SLE相關性先前有過報道。然而，上述擴展的meta分析發現，鄰近PXK基因但不是在PXK基因內的另外一種變異型與RA的關聯更密切[111]。
RBPJ基因—上述擴展的meta分析顯示，RBPJ SNP與1型糖尿病相關並與RA強烈相關[111]。該基因編碼的轉錄因子參與notch信號通路並參與調節T細胞發育。
CCR6基因—CCR6基因是一種識別Th17細胞的細胞表面受體。已顯示位於CCR6基因的SNP與克羅恩病和RA均相關[111]。但不同的SNP與其中一種疾病相關。
IRF5基因—RA患者IRF5位點存在兩個獨立的關聯信號[111]。已廣泛證實IRF5基因與SLE有關聯。IRF5基因屬於參與抗病毒和抗炎反應的轉錄因子家族，但試驗性證據表明它可能還調節B細胞分化。
CCL21基因—有報道CCL21基因具有獨立影響基因位點[104,111]。該基因產物是一種趨化因子，可吸引活化T細胞但不吸引B細胞、巨噬細胞或中性粒細胞。
IL-2RA基因—IL-2RA基因與多種自身免疫性疾病有關，包括1型糖尿病、幼年特發性關節炎和多發性硬化。上述擴展meta分析證實了RA與此位點的關聯，但在該基因區域中關聯模式十分複雜，表現為不同的SNP及單倍體與不同的自身免疫性疾病相關[111]。IL-2RA蛋白介導IL-2依賴的T細胞反應。
REL基因—REL位點編碼一個參與NFkB信號通路的基因，REL位點與RA的關聯已在一項針對於美國受試者的擴展全基因組關聯研究中被發現，並在美國人和加拿大人的樣本重複了該結果[112]。隨後，這種REL基因與RA的關聯也已在英國人的樣本中得到了印證[113]。
影響類風濕關節炎嚴重程度的基因
人類白細胞抗原基因—多數研究都支持SE與侵蝕性疾病存在關聯。2004年，一項關於SE陽性等位基因對侵蝕性疾病的影響的meta分析總結了10項研究(1027例患者)的結果，發現攜帶1或2個這種等位基因則發生關節侵蝕的比值比為2[44]。特異性HLA等位基因與嚴重RA之間的這一可追溯的聯繫引申出以下問題：分型是否有助於預測哪些患者將進展為破壞性疾病，與RF或急性期反應物不同，HLA標記物隨時間推移是穩定的且在疾病病程或治療期間不易發生波動。
因此，驗證HLA標誌物預測價值是一個重要問題，這一問題已在一些前瞻性研究中得到評估[11,114]。多數研究支持SE等位基因與嚴重疾病存在關聯，其中疾病嚴重性最常由存在侵蝕來評估的。在包括韓國人[42]和日本人[43]在內的非白種人患者中，已證實DRB1:04易感等位基因和侵蝕性疾病之間存在這一關聯。然而，HLA SE也與體內存在抗CCP抗體有關聯。這些因素對嚴重疾病具有更好的預測性，測定也更加容易[115]。
心血管疾病是RA的一種常見共存疾病，可降低RA患者的期望壽命。數項研究顯示，攜帶SE等位基因兩份拷貝與提早死亡及心血管疾病死亡有關，這種影響與抗CCP抗體水平無關[48,116-119]。的確，一項研究表明，炎症性多關節炎患者若為吸煙者、抗CCP抗體陽性且攜帶SE等位基因兩份拷貝，則心血管疾病所致提早死亡風險是沒有這些危險因素的患者的7.8倍[48]。
實際上，進一步的研究已根據11位點殘基重新檢驗了RA臨床結局和死亡情況，發現該位點引起風險的殘基與更差的臨床結局之間存在聯繫，包括死亡率增加[120,121]。
非人類白細胞抗原基因—人們就一些其他非HLA基因或基因位點是否可預測嚴重性這一方面而對其進行了研究。下述基因很可能與疾病嚴重性有關：
攜帶有FCGR2B 695T>C(第695個核算苷酸密碼子由胸腺嘧啶T替換成胞嘧啶C)等位基因的RA患者發生關節破壞的可能性顯著更高[122]。這種等位基因可以從根本上改變樹突狀細胞的行為，表明樹突狀細胞在RA患者的病理過程中起到關鍵作用。
6q23基因間隔區的變異與抗CCP抗體陽性的RA患者關節破壞率有關[123]。
沒有確鑿證據表明包括TNF、MBL、CCR5[124]和PADI4[125]基因在內的其他已被研究過的基因與RA嚴重性有關。
決定治療反應的基因—儘管已進行了關於治療反應的基因預測因子的研究，但尚未得出臨床上可提出的結果。一些數據表明，了解患者HLA狀態可能有助於預測某些特定療法的效果。這一問題在一項研究中得到研究，該研究包含84例白種人RA患者，這些患者參與一項比較單用甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、羥氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)加柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)，以及這3種藥物聯用治療的試驗，這些患者根據SE的存在及其數量進行了基因分型[126]。當通過SE狀態進行分類時，在患者中觀察到治療反應有顯著差異：
在SE陽性的患者中，接受三聯療法的患者較單用MTX治療的患者顯著更可能達到成功臨床反應的標準(94% vs 32%)。HCQ加SSZ啶治療組的患者有中等程度的結局。單用MTX治療組中，治療反應與基因水平相關。
沒有SE患者的治療反應率比含單或雙SE的患者反應率要高(分別是83%、36%和25%)。
這些結果表明，含單或(尤其是)雙SE的患者可能會受益於控制疾病的更早期、更積極的治療。基因信息可能會影響未來臨床決策制定。然而，所研究的患者數量有限，還需要進一步的證據[127]。因此，為了更好評估檢測SE在選擇RA治療方法上的作用，還需要其他前瞻性更長期研究。這種檢測僅適合作為研究工具使用。
針對遺傳因素與抗TNF反應的關聯的研究目前還沒有得出有可重複性的結論[128-130]。
基因標記物的臨床應用
類風濕關節炎診斷或篩選—基因標記物對RA的診斷和篩選沒有幫助。儘管某些HLA等位基因與嚴重RA之間密切相關，但這些等位基因在正常人群中普遍存在。在攜帶有DR等位基因0401、0404或0101的白種人中，進展為RA的絕對風險接近1/46[131]。同時表達HLA-DRB1*0401和0404兩種基因的人群的計算的絕對風險最大，但也仍僅僅約為1/7。即使知道第二個已證實的RA易感基因位點(PTPN22基因)的基因型，但預測價值仍然很低，不足以輔助診斷或人群篩查。抗CCP抗體的存在確實能夠預測未來進展為RA，尤其是嚴重RA，一項報道顯示，如果SE兩份拷貝且PTPN22風險等位基因一份或兩份拷貝，則進展為抗CCP抗體陽性RA的風險增加至25倍[132]。不同研究顯示，吸煙、HLA等位基因和抗CCP抗體之間存在相互作用的關聯[58]。
估計預後—考慮到其他標記物的預測價值，包括抗CCP抗體和RF，以及鑒於具備SE等位基因分型所需技術有限以及潛在成本，不能推薦HLA標記物和SE狀態的常規分型。
一旦確診為RA，SE等位基因的基因分型可能有助於預測哪些患者發生嚴重性侵蝕性疾病的風險最高，並因此預測哪些患者適合早期積極的干預治療。如果早期RA患者接受強效改變病情的抗風濕葯(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD)方案(與推薦的治療方案一致)進行積極治療，那麼該信息在臨床上就不那麼重要。
檢測RF與抗CCP抗體是廣泛可用於預測哪些早期炎症性關節炎患者將出現侵蝕的最有用檢測方法[115]。不管是哪種類型HLA，出現關節侵蝕都是預後不良的預測因素。
HLA SE等位基因與抗CCP抗體的存在密切相關。除了抗CCP狀態之外，目前尚不確定知曉SE狀態是否可提供侵蝕性疾病進展的額外預測價值[115,133]。
目前也不清楚是否可以識別出特定的基因標記物，可以預測哪些患者亞群並不需要這種積極干預，從而能避免潛在不良反應的風險。為識別疾病嚴重性的預測因子，全基因組關聯數據正在被研究中。
種族的作用—大部分關於基因檢測臨床效用的信息和假說主要是基於來源於北美洲人和歐洲北部的白人患者的數據。其他種族患者的HLA分型可能有不同的意義。例如，1例缺乏疾病相關DRB1:044等位基因的非洲裔美國患者並不一定意味著其進展為侵蝕性疾病的風險不高[134]。如上所述，多數人群中顯示與1個或以上的SE陽性DR等位基因顯著相關；檢測方法應當更容易適用於包含所有合適族群中的任何一些有RA傾向的易感等位基因。
總結與推薦
DRB1*04:01和DRB1*04:04是主要的兩組等位基因，它們介導了初始觀察到的白人患者中DR4和RA之間的血清學關聯性。一些HLA-DRB1等位基因可能保護個體免於發生RA，而不是提高其風險。結合槽底部的單氨基酸位點即13位點(或者相當於11位點)可最好地解釋HLA-DRB1的風險。71和74位點與RA之間的額外關聯強烈暗示存在P4結合槽。不同種群與白種人可能有極其不同的遺傳學背景，但多數研究證實13位點的作用。(See "HLA class II associations in rheumatoid arthritis" above.)
多數研究發現，在白人患者和非白人患者中DRB1:044 RA相關等位基因與更嚴重的侵蝕性疾病均相關；一些研究也發現較輕型疾病患者中DRB1:01水平升高。某些風險等位基因的存在可能導致易感於關節外疾病表現、關節破壞更快速進展及早期死亡。數個非HLA基因或基因位點也可能與更嚴重疾病有關。(See "HLA alleles and severity of RA" above and "RA severity genes" above.)
解釋共同表位(SE)的表達如何促成RA的理論，主要集中在人類白細胞抗原(HLA)分子在結合特定多肽及在通過T細胞受體識別而把它們呈遞給CD4+T淋巴細胞中的作用。Ⅱ類分子的多態性殘基決定與哪些肽高親和力結合。相較於不含有SE的分子，含有SE的分子可以結合不同種類的肽。已數個不同的模型被提出，用來解釋SE是怎樣發揮作用促成RA的。(See "Mechanistic implications of the HLA associations" above.)
新的證據證實抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性RA和抗CCP抗體陰性RA可能表現十分不同，且可能是不同遺傳因素造成的不同疾病。共同表位(SE)可能導致更易發生抗CCP陽性RA，抗CCP抗體可能是解釋SE與RA易感性和/或嚴重性之間聯繫的路徑變數。(See "Relationship between HLA-DRB1 and anti-CCP antibody status" above.)
人類白細胞抗原(HLA)可能在類風濕性關節炎(RA)總體遺傳風險中的貢獻不到50%。主要組織相容性複合物(MHC)內除了HLA-DRB1之外的基因位點也可能促成RA易感性，MHC以外的一些基因也與RA有關，其中有些基因還與其他自身免疫性疾病相關。大部分位於MHC之外的相關變異都是基因間隔區或內含子變異，不會使基因的蛋白產物的氨基酸序列發生改變。[] (See "RA susceptibility genes" above.)
了解患者的人類白細胞抗原(HLA)狀態和其他基因標記物可能有助於推動診斷、篩查、評估預後和預測特定療法的治療反應等方面的進一步發展，但尚未明確用於研究之外HLA檢測在類風濕關節炎(RA)中的作用。例如，含單或(尤其是)雙共同表位(SE)的患者可能會受益於控制疾病的更早期、更積極的治療。然而，大部分關於基因檢測臨床效用的信息和假說都主要基於源於北美和歐洲北部白人患者的數據，其他種族患者的HLA分型可能有不同的意義。(See "Genes determining response to treatment" above and "Clinical use of genetic markers" above.)
致謝—UpToDate公司的編輯人員感謝對這一專題的早期版本做出貢獻的Anne Barton, MRCP, PhD。翻譯：高冠民
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