IL-6是類風濕關節炎患者英夫利西單抗劑量增加後臨床獲益獨立預測因素

情報官陪您讀的第2篇文章

IL-6是類風濕關節炎患者英夫利西單抗劑量增加後繼續用藥的獨立預測因素

文獻來源：Mod Rheumatol. 2017 Aug 22:1-9.

研究目的：對於3 mg/kg 英夫利西單抗（IFX）療效不充分的類風濕關節炎（RA）患者，增加IFX劑量後可能會使患者血清IFX濃度升高。這項研究分析劑量增加後，與疾病活動度改善、持續1年用藥的相關因素。

研究方法：42名接受3 mg/kg IFX治療的患者，13名患者獲得充分應答（DAS28

通過對比分析IFX劑量增加前後平均2.7個月的DAS28、mHAQ、血清CRP水平、白細胞介素IL-6、IL-17、抗IFX抗體（AIA）滴度和IFX濃度，尋找能夠預測血清IFX濃度增加帶來臨床獲益，且可預測繼續用藥的相關因素。

研究結果：IFX劑量增加1年後，共25名患者完成研究，16名患者（64%）應答良好狀態持續1年，9名患者（36%）因應答不充分而轉換其他生物製劑治療。

多變數分析顯示，IFX增加劑量前時血清IL-6水平低於4.0 pg/mL，是唯一能夠預測患者在增加劑量後血清IFX濃度升高，且可帶來臨床獲益的因素。

受試者操作特性分析顯示，IL-6水平5.16 pg/mL是臨界值，其敏感度為0.833，特異度為0.769（AUC的95%CI: 0.712–1.006）。對於基線IL-6水平低於5.16 pg/mL的患者，血清IFX濃度在劑量增加後顯著升高，並且患者應答充分。

基線IL-6水平

結論：這項結果表明，基線IL-6水平低於5.16 pg/mL，可能是IFX劑量增加後患者臨床獲益和疾病活動度改善的預測因素。IFX劑量增加後，患者1年持續用藥更好。

學習心得

在類風濕關節炎（RA）患者中，高疾病活動度與關節破壞相關，且可導致患者生理功能障礙。RA治療的最終目標，是對於疾病處於早期階段的患者延緩或中止關節損傷，通過維持長期臨床緩解來預防殘疾，或至少降低長病程患者的疾病活動度。

一項劑量增加研究（RISING研究）觀察了不同血清谷濃度英夫利西單抗（IFX）聯合甲氨蝶呤（MTX）治療，對於RA患者放射學和臨床應答的影響，結果顯示與3 mg/kg劑量相比，更高劑量的IFX（6和10 mg/kg）臨床療效具有顯著優勢。提示通過增加治療劑量來提高血清IFX谷濃度，能夠給患者帶來更好的臨床應答，更大程度的阻止關節損傷。

生物製劑的葯代動力學特徵，在不同個體間差異明顯。免疫原性與中和抗體的產生，與臨床應答不充分密切相關。IFX不應答患者體內中和抗體的出現，會影響藥物生存期，因此抗IFX抗體（AIA）陽性的患者，會展現出更高的因無效而造成的累積撤葯率。

IFX劑量增加可能會增加血清IFX濃度，從而使得患者再次獲得良好應答。然而，關於IFX劑量增加後血清IFX濃度，和AIA滴度變化與臨床活動度之間相關性的報道很少。此外，對低劑量IFX應答不充分的患者，IFX劑量增加後可獲得應答的患者特徵尚不清楚。

這項研究是一項關於「RA患者血清細胞因子測定以評估抗風濕藥物治療效果」的研究（SWEET研究），目的在於了解血清IFX濃度與AIA滴度的相關性，並進一步明確對低劑量IFX應答不充分的RA患者，通過增加IFX劑量而獲益的預測因素。

之前的研究已經證明，IFX劑量增加，是對IFX應答不充分的患者增加藥物谷濃度的一種選擇。儘管推薦的IFX劑量增加時間，是在初始使用3 mg/kg IFX誘導之後的第10周，這項研究納入了所有對於IFX不應答或應答不充分的患者，並未限制IFX劑量增加的時機。

在IFX劑量增加之後，血清IFX濃度更高的患者展現出顯著更好的療效。這些結果表明，即使是初始IFX用藥10周後表現出繼發失效的患者，劑量增加也可以作為一種有效的選擇。

本研究首次探討了對於3mg/kg IFX應答不充分的患者，IFX劑量增加後與血清藥物濃度和藥物使用時間相關的預測因素。之前的研究表明，較高IFX谷濃度患者第14周標準劑量IFX治療（3mg/kg）的臨床應答，能夠預測患者1年的臨床療效。已有研究報道抗-TNF治療前的血清IL-17水平，或者脂多糖刺激全血培養物產生IL-1β的能力，是評估IFX應答情況較合適的預測因素。

接受生物製劑治療的患者，應考慮到藥物的免疫原性。使用3 mg/kg IFX治療的RA患者中，將近一半會在治療第一年內產生AIA。這可能具有臨床意義，因為AIA的產生可能會降低治療應答率。

合併使用免疫抑制治療（如MTX治療），可以降低抗藥物抗體的發生率。使用IFX治療的RA患者會產生特異性和中和性的AIA，從而使遊離的IFX的谷濃度降低。

這項研究發現，劑量增加後血清IFX濃度的不增加，與AIA陽性和缺乏療效有關。此外，研究還證實，對3 mg/kg IFX應答不充分者，低水平的IL-6與劑量增加後血清IFX濃度的增加、AIA滴度的降低和更好的1年藥物生存期相關。

Wolbink等人的研究，觀察到對於一些存在AIA且對低劑量IFX不應答的患者，使用較高劑量的IFX繼續治療能夠降低AIA的滴度。據推測，增加劑量繼續使用IFX治療對於AIA低滴度的患者有效，而AIA高滴度的患者可能對於更換另外一種生物製劑的應答更好。

這項研究還觀察到，在IFX劑量增加後AIA滴度下降的患者中，血清IFX濃度增加與臨床效果的增加保持一致。然而，在IFX輸注前並未檢測到血清IFX濃度，且IFX劑量增加後AIA滴度仍升高的患者並未獲得臨床獲益。

多變數分析結果表明，劑量增加前的IL-6水平，是血清IFX濃度增加和藥物持續使用的預測因素。我們觀察到16名劑量增加後，有9名（56.3%）患者表現出良好應答並繼續使用IFX治療。

儘管AIA可能與血清IFX濃度的降低相關並可導致無效應答，但AIA並非是否增加IFX治療劑量的關鍵決定因素，因為我們發現了一組存在AIA的患者，他們仍能夠在劑量增加後持續從治療中得到臨床獲益。

巨噬細胞或T細胞來源的IL-6可刺激CRP的合成增加，並且RA患者的血清IL-6水平與CRP水平相關。在這項研究中，單變數分析結果顯示，基線血清IL-6和CRP水平與IFX劑量增加後藥物濃度增加有關。

然而，在多變數分析中，只有血清IL-6水平與IFX劑量增加後血清IFX濃度增加有關。可以提出以下的解釋來說明為什麼IL-6仍然是獨立的預測因素，而CRP卻與IFX濃度的反應、AIA滴度和藥物生存期均無關。

其中可能的原因是，肝臟表達CRP通常是由炎症刺激產生並通過複雜的細胞因子網路所介導的。IL-6等細胞因子在細菌感染後1小時即可產生，而CRP的合成達峰時間需要36-50小時，存在一定的滯後性。

聯合使用MTX已被證明與抗藥物抗體的產生減少有關。眾所周知MTX抑制IL-6，從而帶來臨床療效並抑制骨質破壞。已證實IL-6與B細胞的抗體生成有關。

在這項研究中，基線血清IL-6水平高的一組患者，在增加IFX劑量後既無法達到充足的血清IFX濃度，也無法實現AIA滴度的降低。

RISING研究的亞組分析顯示，第54周在高IFX/低IL-6血清水平的患者中，能夠觀察到最低的疾病活動度，而在低IFX/高IL-6血清水平的患者中，觀察到了最高的疾病活動度（IFX和IL-6的臨界值分別為1.0μg/mL和10pg/mL）。

有報道顯示，炎症信號級聯反應可能由兩個主要的通路所決定：TNFα和IL-6。這項研究的結果支持這一理論，即IFX治療對於TNFα和IL-6兩者的顯著抑制，能夠帶來更好的臨床應答。

在當前的研究中，使用IFX 3 mg/kg治療實現臨床緩解的患者，與療效不充分並需要增加IFX劑量的患者相比，AIA滴度和血清IL-6水平明顯更低。

這項研究研究進一步顯示，基線時具有較低血清IL-6水平的患者，對於IFX劑量增加的應答良好，顯示出AIA滴度的降低和血清IFX濃度的增加，進而使得患者疾病活動度降低，並可獲得更好的1年持續用藥率。

由於血清IFX濃度的維持在使用IFX治療期間是最重要的，這項研究顯示基線血清IL-6水平，可以為風濕病醫生在決定是考慮轉換生物製劑，還是增加IFX劑量治療時提供一定的依據。

(本文僅供個人學習)

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！