PD1聯合抗血管生成藥：抗癌控制率超90％

PD-1抑製劑（PD-1抗體、PD-L1抗體）聯合治療，是近年來抗癌新葯研究的最熱門話題。

以肺癌為例，在過去的兩三個月內就相繼有3大巨頭公司宣布了三項重磅炸彈：羅氏公司宣布他們生產的PD-L1抗體Atezolizumab（T葯）聯合貝伐+化療，用於非鱗非小細胞肺癌一線治療的三期臨床試驗，大獲成功；默克公司宣布他們生產的PD-1抗體pembrolizumab（K葯）聯合化療，用於非鱗非小細胞肺癌一線治療的三期臨床試驗，捷報頻傳；施貴寶公司宣布他們生產的PD-1抗體nivoluamb（O葯）聯合他們自己生產的CTLA-4抗體ipilimumab（伊匹木單抗），用於治療TMB高（以不少於10個突變/Mb作為客觀標準）的非小細胞肺癌一線治療的三期臨床試驗，一鳴驚人……

截止目前，已經在全球範圍內上市的PD-1抑製劑已經有5個，而等待上市的有十幾個甚至有幾十個，而PD-1抑製劑可能的搭檔已經突破100個。今天，貝塔博士給大家匯總一下其中一個明星搭檔（抗血管生成藥物）的臨床試驗數據。

1.什麼是抗血管生成藥物？

腫瘤要生長繁殖，就需要源源不斷營養物質，而這就需要有血管長到腫瘤組織中去。腫瘤的血管，與正常組織的血管相比，顯得大小不一、雜亂無章。幾十年來，科學家一直在努力研發藥物，能特異性地阻斷供應腫瘤組織的血管，從而在微管層面上切斷癌細胞的「糧草」。

截至目前，抗血管生成藥物，主要指的是作用靶點為VEGF或VEGFR的靶向葯。主要包括兩大類：一類是靜脈注射的大分子單抗，比如：貝伐單抗、雷莫蘆單抗；一類是口服的多靶點的小分子抑製劑，比如：瑞格非尼、阿帕替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、樂伐替尼、卡博替尼、西地尼布、帕唑帕尼、安羅替尼、呋奎替尼、阿昔替尼等。

2.為何抗血管生成藥物是PD-1抑製劑的好搭檔？

目前主流的解釋是，抗血管生成藥物使用的一段時間內（有的專家認為是5-7天內），腫瘤的血管在徹底被阻斷之前，會發生正常化。原來大小不一、雜亂無章的腫瘤血管會變得有序且規則，從而有利於抗癌的免疫細胞通過血管爬到癌細胞身邊，近距離肉搏。

3.抗血管生成藥物聯合PD-1抑製劑，療效到底如何？

截至目前，均只有小規模數據，本文匯總如下：

（1）PD-1抗體聯合樂伐替尼：一共公布過4份數據。用於晚期腎癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%；用於晚期子宮內膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%；用於跨癌種的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%；用於14位肝內膽管癌患者（其中11位為MSI陰性的患者），有效率為21.1%，疾病控制率為93%。目前，PD-1抗體K葯聯合樂伐替尼，已經獲得美國FDA授予的「突破性療法」資格認定。

（2）PD-L1抗體聯合貝伐：主要是用於晚期腎癌和非鱗非小細胞肺癌。202名晚期腎癌患者1：1分組，一組接受PD-L1聯合貝伐治療，一組接受索坦治療，中位隨訪25.7個月，索坦組的無疾病進展生存時間為7.8個月，聯合治療組是11.0個月。6個月的無疾病進展生存率，索坦組是56.4%，而聯合治療組是63.2%。在PD-L1陽性的腎癌人群中，索坦的有效率為28.3%，而聯合治療組有效率為48.0%，聯合治療組優勢更明顯。

近期，羅氏宣布了PD-L1抗體T葯聯合貝伐，用於初治的晚期腎癌的三期臨床試驗結果。915名患者1:1分組，PD-L1抗體聯合貝伐，對戰索坦，大比分取勝。無疾病進展生存時間是11.2個月對8.4個月。在PD-L1陽性的人群中，優勢更是明顯：無疾病進展生存時間是11.2個月對7.7個月，聯合治療相比於目前的最佳治療，降低了32%的進展風險。

（3）PD-1抗體聯合阿昔替尼：52名初治的晚期腎癌患者，35名患者腫瘤縮小，2名患者腫瘤完全消失，有效率為67.3%；另外還有11名患者腫瘤穩定，總的疾病控制率為88%。

（4）PD-1抗體聯合卡博替尼：24名跨癌種的患者（尿路上皮癌、生殖細胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系統腫瘤）接受治療。18名患者療效可評價，6人客觀有效，7人疾病穩定，總的疾病控制率為71%。

4.聯合治療的副作用如何？

PD-1抑製劑聯合抗血管生成藥物，副作用是常見的，但依然屬於可控的範圍。副作用的主要表現形式是抗血管生成藥物相關的常見副作用：高血壓、蛋白尿、手足綜合征、出血、血栓、肝腎功能損害、腹瀉等；同時偶爾會出現PD-1抑製劑相關的免疫性炎症：免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性腸炎。

因此，要積極檢測並積極處理上述的不良反應。比如定期檢測血壓、尿常規、血常規、肝腎功能、凝血功能等。對於蛋白尿，目前最佳的治療方案，其實是使用合適的降壓藥（ACEI或者ARB類降壓藥）。

5.PD-1抑製劑聯合抗血管生成藥物，具體的劑量安排和時間間隔如何？

目前尚缺乏最佳的搭配方式，目前最流行的的方式是各自選擇標準劑量，如果副作用不耐受酌情減量。同時，兩者之間不設置時間間隔，幾乎是同時進行。比如，PD-L1抗體T葯聯合貝伐，就是選擇T葯1200mg+貝伐15mg/kg，3周一次；而兩個葯，幾乎是同一天打進去的。這樣安排是否是最合理的組合，目前尚不得而知，需要後續更多的大數據進一步探索。

歡迎點贊並轉發

歡迎關注「腫瘤醫生貝塔」

給你的抗癌之路添一個幫手

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！