Nature盤點2017年內分泌五大重要進展，值得收藏！
讀完這一本，吹牛吹一年！
作者丨鯨魚
來源丨醫學界內分泌頻道
年關將近，自然是要溫故而知新，總結一下這一年來的重要的學科進展，才能在新的一年裡更好地工（ban）作（zhuan）呀！這不，我一點開Nature Review Endocrinology……
就...慫...了...
2017年，內分泌代謝領域光Nature Review就發布了七百多頁綜述文章，我一口氣讀到大年三十怕是要內分泌失調……
不過，Nature Review早就料到了這一點，從去年12月開始就逐步放出了一系列綜述。這一系列囊括了心血管、內分泌、腫瘤、泌尿、腎臟、神經、風濕、消化等領域，總計44篇短文，均由受邀的專家撰寫，回顧了去年各個領域的重大事件，涉及超過200篇文獻，並於今年1月集結為電子書，供大家免費下載[1]。
Fig 0.1 電子書封面
其中，涉及內分泌領域（Endocrinology）的文章共有5篇[2-6]，分別涉及了2型糖尿病管理、營養製劑與疾病、基因與生長疾病、健康和衰老中的免疫代謝以及人工胰腺的話題。
接下來，就讓我們一起去暢遊知識的海洋——電子書在手，內分泌我有！
一、2型糖尿病管理：心血管試驗的結果
doi: 10.1038/nrendo.2017.179.
Fig 1.1 糖尿病患者的心血管風險管理
領域縱覽
2型糖尿病患者常發生心力衰竭，其死於心血管疾病的風險是普通人群的2倍。不過，2017年一系列在2型糖尿病患者中開展的心血管臨床試驗的結果顯示，SLUT2、ARNI等類型的藥物可能具有降低心血管風險和改善血糖控制水平的雙重作用。
關鍵進展
1.鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2 ）這類藥物，能夠降低2型糖尿病人因心血管事件死亡以及因心肌梗死、卒中、心力衰竭等心血管事件住院的風險；
2.血管緊張素受體/腦啡肽酶雙重抑製劑（angiotensin receptor/neprilysin inhibitor, ARNI）相較於血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）在降低心力衰竭以及全因死亡風險的同時，還可以改善血糖控制；
3.靶向IL-1β的單克隆抗體Canakinumab，作為一種抗炎藥物，被一開創性的研究報道可以降低心血管風險；
4.α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑製劑被證實可降低冠心病和糖耐量減低的中國人群新發糖尿病的風險。
未來展望
2017年，SLUT2抑製劑以及ARNI被證明具有控制血糖和降低心血管風險的雙重作用，抗炎製劑也被報道能夠改善心血管結局，這些發現在未來可能會改變糖尿病患者心血管風險的管理模式。在中國，α-葡萄糖苷酶抑製劑降低新發糖尿病的風險，可能有助於緩解中國糖尿病人群的進一步增長。
二、營養製劑：從莫須有到臨床證據
doi: 10.1038/nrendo.2017.169.
Fig 2.1 營養製劑與內分泌疾病
領域縱覽
營養製劑常以膳食補充劑或食品添加劑的形式出現，這些製劑通常會宣稱其對健康有好處。2017年，臨床證據顯示某些製劑，或許的確能夠用於2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖、血脂異常、骨質疏鬆等疾病，更多高質量的研究甚至可能會讓某些營養製劑被選擇性地納入臨床實踐之中。
關鍵進展
1.營養製劑正在通過臨床試驗逐漸擺脫偽科學的帽子，雖然絕大多數的營養製劑的作用依然並未被循證醫學證實，但有證據表明，大豆異黃酮（soy isoflavones）、益生元（prebiotics）、鎂（magnesium）等營養製劑，可能對治療或預防疾病有好處；
2.近年來，人們開始用科學的眼光去審視一些營養製劑的長期、普遍的看法，某些製劑，如白藜蘆醇（resveratrol），被證明沒有益處，甚至還會帶來意想不到的危害，這體現了用臨床試驗測試這些營養製劑潛在作用的重要性；
3.在一定情況下，若某一疾病可供選擇的藥物不足或效果不佳，可以考慮將營養製劑作為一個選擇，甚至可以考慮將這些製劑的使用納入到指南或臨床實踐之中；
4.由於每種製劑都有不同的性質、作用機制和預期效果，在推薦它們用於臨床之前，應當逐一權衡利弊。
未來展望
就像藥物需要用證據來證明其有效性，各類營養製劑也需要用證據去評價。人們應當避免推薦使用益處未經證明、甚至可能有害的營養製劑，但同時也不能將這些製劑完全排除在現代醫學之外。近來，有一些高質量的證據提示，某些營養製劑在短期內的確有一定效果。在未來，應該嚴格地開展各類營養製劑的臨床試驗，為是否使用這些製劑補充更多的證據。
三、遺傳與生長疾病：從機制到治療
doi: 10.1038/nrendo.2017.178.
Fig 3.1 生長相關基因（實線：功能增強；虛線：功能喪失；深藍：罕見；白色：常見）
領域縱覽
針對罕見生長疾病的研究和對於成年人身高變異性基因的研究，一起揭示出了一個調節兒童生長發育的巨大基因網路。新技術、新模型將有助於破譯這個複雜網路中的分子機制，並有望從中找到治療生長發育疾病的全新治療方法。
關鍵進展
1.全基因組關聯分析（GWAS）的結果提示，FGFR3、NPR 等基因編碼在骺板（growth plate）中有功能的蛋白質，其罕見變異，能夠在成人身高變異中有中等到較大的影響；
2.與表觀遺傳學調控的緊密相關的一些基因突變是骨骼發育生長過快（overgrowth）、頭顱巨大（macrocephaly）、智力發育遲滯（mental disability）的小兒巨腦畸形綜合征（Sotos syndrome）的常見原因，如NSD1、EZH2、DNMT3A等；
3.Weaver綜合征由編碼polycomb抑制性複合體2（polycomb repressive complex 2, PRC2）亞基EZH2,、EED、SUZ126的基因雜合突變失去功能所引起；
4.SHOX基因缺陷的引起的生長障礙僅在編碼視磺酸分解代謝酶（retinoic acid catabolizing enzyme）的CYP26C1基因變異作為遺傳修飾子的情況下才完全表現出來，提示人們向由寡基因相關的生長障礙疾病邁進了一步。
未來展望
2017年，人們鑒定出了許多對於身高有較大影響的罕見基因變異；同時發現了表觀遺傳學相關的基因突變是小兒巨腦畸形綜合征的常見原因；另外，人們還向寡基因調控的生長障礙疾病邁出了第一步。這些研究結果為生長障礙和其他骨骼疾病提供了新的治療靶點。
四、健康和衰老：代謝與炎症的作用
doi: 10.1038/nrendo.2017.175.
Fig 4.1 健康和衰老中的炎症與代謝
領域縱覽
細胞外的危險相關分子模式（extracellular danger-associated molecular pattern）能夠激活NOD樣受體，但其具體機制尚不明確。NOD樣受體蛋白家族的一個亞群——炎症小體（inflammasome）通過IL-1和IL-18介導將這些危險信號轉化為炎症反應。2017年，代謝與炎症在健康和疾病中的作用被進一步闡明。
關鍵進展
1.炎症小體在正常情況下有助於維持葡萄糖穩態，比如健康人在進食後誘發的短暫低度炎癥狀態就有助於保證胰島素敏感組織中有足夠的營養物質用於代謝並保障了固有免疫細胞的功能；
2.隨著衰老，炎症相關疾病也會逐漸增加，炎症小體能夠促進兒茶酚胺類激素降解，減緩脂肪分解，不易動員脂肪，使得老年人更容易內臟脂肪堆積、運動耐量降低並且更不耐受寒冷；
3.核苷酸代謝物能夠激活炎症小體，促進老年人高血壓、血小板活化和動脈硬化的發生，而炎症小體活性測定可以用於心血管風險的預測；
4.中和炎症小體下游產物IL-1的治療可以降低心血管疾病的發病率和死亡率。
未來展望
研究表明，短暫、受控的炎症小體激活有助於維持機體穩態，但長期、過度的炎症小體激活則是炎症性疾病的主要原因。不過，好在藥物和飲食干預均可預防炎症小體過度激活的不良後果，如文中一項研究提到的，也許每天喝一杯咖啡就能讓炎症小體遠離你！
五、人工胰腺：從實驗室到臨床實踐
doi: 10.1038/nrendo.2017.170.
Fig 5.1 嵌入式和移動式人工胰腺
領域縱覽
自2011年首個人工胰腺在門診病人中被成功應用以來，人工胰腺——糖尿病自動閉環控制系統日臻完善。2017年，這一系統在越來越嚴苛的環境下被測試，披露了一系列長期臨床試驗結果，並且出現了第一個獲得批准的商用人工胰腺。這一技術從實驗室走向了臨床，造福了眾多糖尿病患者。
關鍵進展
1.FDA批准第一個「人工胰腺」之後，這一領域從實驗室走向了臨床實踐；
2.對自適應閉環控制演算法的測試提示，這一系統能夠根據每個人的代謝特點，在閉環運作期間持續地調整胰島素的用量，顯著改善血糖控制情況；
3.為了測試這一系統能否應對各種代謝紊亂情況，人們對其施加了諸如進食、運動等干擾，研究表明，這一系統甚至可以應對在寒冷、高空環境下、長時間滑雪運動所引起的代謝紊亂；
4.美國國立衛生研究院（NIH）支持了四項大型臨床研究，希望能夠使人工胰腺成為臨床上可行的控制1型糖尿病的手段。
未來展望
本文涉及的研究均是人工胰腺發展史上里程碑式的突破。目前，在NIH支持的大型臨床試驗中嵌入式和移動式兩種人工胰腺被囊括在內。在不久的將來，人工胰腺可能就會成為數字時代1型糖尿病治療的重要手段！
Reference
[1] Springer Nature. Nature Reviews Key Advances in Medicine 2018. Available at:http://s3-service-broker-live-19ea8b98-4d41-4cb4-be4c-d68f4963b7dd.s3.amazonaws.com/uploads/ckeditor/attachments/8816/KAiM-jan18.pdf Last assessed on 2018-02-06.
[2] Rury R. Holman. (2018). Management of T2DM in 2017: Clinically relevant results from cardiovascular outcome trials. Nat Rev Endocrinol. 2018 Feb;14(2):67-68. doi: 10.1038/nrendo.2017.179. Epub 2018 Jan 5.
[3] Amanda J. Berberich & Robert A. Hegele. (2018). Nutraceuticals in endocrine disorders. Nat Rev Endocrinol. 2018 Feb;14(2):68-70. doi: 10.1038/nrendo.2017.169. Epub 2017 Dec 22.
[4] Ola Nilsson. (2018). Genetic and epigenetic regulation of childhood growth. Nat Rev Endocrinol. 2018 Feb;14(2):70-72. doi: 10.1038/nrendo.2017.178. Epub 2017 Dec 29.
[5] Thomas Mandrup-Poulsen. (2018). Metabolism and the inflammasome in health and ageing. Nat Rev Endocrinol. 2018 Feb;14(2):72-74. doi: 10.1038/nrendo.2017.175. Epub 2017 Dec 29.
[6] Boris Kovatchev. (2018). The year of transition from research to clinical practice. Nat Rev Endocrinol. 2018 Feb;14(2):74-76. doi: 10.1038/nrendo.2017.170. Epub 2017 Dec 22.
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