藥物警戒快訊 2018第一期
內容提要
※ 美國更新含釓對比劑體內沉積風險警告
※ 美國警告非布司他心臟相關性死亡風險
※ 美國將哮喘相關死亡移出含吸入性糖皮質激素和長效β受體激動劑的藥品說明書黑框警告
※ 歐盟更新麥考酚類藥品的避孕建議
※ 加拿大修訂阿片類藥品說明書以減少濫用危害
※ 加拿大評估鎮靜葯和麻醉藥對兒童大腦發育的影響
美國更新含釓對比劑體內沉積風險警告
2017年12月19日，美國食品藥品管理局（FDA）發布針對所有含釓對比劑（GBCA）的更新警告和相關安全性措施，關注患者使用GBCA進行磁共振成像（MRI）幾個月至幾年後，釓沉積在患者體內（包括腦部）的風險。目前沒有直接證據表明釓沉積會對腎功能正常患者造成不良健康影響，FDA總結認為所有批准的GBCA的獲益仍然大於任何潛在的風險。此次警告是對2017年5月22日發布信息的更新。
同時，在補充評估和諮詢醫療成像藥物顧問委員會後，FDA要求採取相應措施來提醒醫務人員和患者知曉使用GBCA進行 MRI掃描後的釓沉積風險，以及減少相關問題的產生。這些措施包括制定新的患者用藥指導，為每一個用藥前的患者提供可讀的教育資料。FDA還要求生產企業加強人和動物的相關研究以進一步評估該類產品的安全性。
目前，釓沉積相關的唯一已知的不良健康影響是一種叫腎源性系統性纖維化（NSF）的罕見疾病，NSF發生於已患有腎功能衰竭的一小部分患者。FDA也收到了腎功能正常患者涉及多器官系統的不良事件報告。這些不良事件和釓沉積之間的因果關聯性尚無法確定。
GBCA用於MRI掃描儀的醫療成像設備來檢查身體，如癌症、感染或出血問題。GBCA含有一種重金屬元素釓。GBCA注射入患者靜脈內，在MRI掃描中提高內臟器官、血管和組織圖像的可視度，有助於醫務人員診斷疾病。注射後，GBCA主要通過腎臟排出體外。然而，痕量釓可能長期沉積存於體內。
GBCA根據化學結構的不同，可分為線性和大環類兩類。線性GBCA比大環類更易釋放釓離子且在體內沉積更長時間。注射釓雙胺（商品名Omniscan，下同）、釓弗塞胺（Optimark）後其在體內的釓沉積水平要高於釓塞酸二鈉（Eovist）、釓噴酸葡胺（Magnevist）、釓貝葡胺（MultiHance），該5種GBCA均為線性。釓特酸葡胺（Dotarem）、釓布醇（Gadovist）以及釓特醇（ProHance）3種大環類GBCA注射後在體內的釓沉積水平是最低的,並且在這些GBCA之間釓沉積水平也比較接近。
建議：
醫務人員在為可能處於釓沉積高風險的患者選擇一種GBCA時，應關注每一種GBCA的沉積特點。這些患者包括了需要多次終身劑量的一部分人、孕婦、兒童以及帶有炎症癥狀的病人。可能的情況下，減少重複GBCA成像檢查次數，尤其是間隔期短的MRI掃描，但不能迴避或拒絕必要的MRI掃描。
患者及其父母和看護人應仔細閱讀新版患者用藥指導，該指導手冊寫明了使用GBCA相關的危險信息。同時，應告訴醫務人員你的身體狀況，包括以下情況：如果已懷孕或認為自己可能已懷孕；最後一次使用GBCA進行MRI掃描的日期以及如果你已經進行了重複掃描；如果你有腎臟方面的問題。
（FDA網站）
美國警告非布司他心臟相關性死亡風險
2017年11月15日，美國食品藥品管理局（FDA）發布安全性警示公告稱，一項安全性臨床試驗的初步結果表明，與別嘌醇相比，抗痛風葯非布司他（febuxostat，商品名Uloric）可能增加心臟相關性死亡的風險。FDA在2009年批准該藥物時，已要求非布司他的生產商武田製藥公司開展安全性研究，一旦收到生產商的最終研究結果，FDA將進行全面的審評。
非布司他是FDA批准用於成年人治療痛風的藥品。痛風是體內尿酸物質堆積在一個或多個關節，並出現急性紅腫、脹痛癥狀的疾病。非布司他通過降低血液中尿酸水平來發揮作用。
非布司他的藥品說明書中已經包含了一個關於心血管事件的「警告和注意事項」，這是由於上市前臨床試驗發現非布司他與別嘌醇相比其心臟事件發生率增高，包括心臟病發作、中風和與心臟相關性死亡。因此，在批准該葯上市後，FDA要求進行額外的安全性臨床試驗，以便更好地了解兩葯之間存在的風險差異，該試驗最近已經完成。
試驗是基於使用非布司他或別嘌呤醇治療痛風的6000例患者開展的。主要終點是心臟相關性死亡、非致命性心臟病發作、非致命性中風以及需要緊急手術的心臟供血不足的情況。初步研究結果表明，非布司他與別嘌呤醇相比，總體未增加這些複合事件的發生風險，然而，當對終點分別進行評估時，非布司他顯示心臟相關性死亡和全因死亡的風險增加。
FDA建議醫務人員在決定是否給患者處方或繼續使用非布司他時應考慮此安全性信息；建議患者有任何問題或顧慮向醫務人員諮詢，在沒有諮詢醫生前不要停止使用藥品。FDA將繼續評估此安全性問題，並更新安全性警示公告。
（美國FDA網站）
美國將哮喘相關死亡移出含吸入性糖皮質激素和長效β受體激動劑的藥品說明書黑框警告
美國食品藥品管理局（FDA）於2017年12月20號發布消息，將哮喘相關死亡移出含吸入性糖皮質激素（ICS）和長效β受體激動劑（LABAs）的藥品說明書黑框警告。FDA評估了4個大樣本臨床安全試驗，結果顯示：與單獨使用ICS治療哮喘相比，單獨使用LABAs以及LABAs聯合使用ICS沒有顯著增加哮喘相關的住院、氣管插管或哮喘相關死亡的風險。關於這4項試驗的描述已添加在藥品說明書的警告、注意事項部分。
2011年，FDA要求ICS/LABA固定劑量組合的藥品生產企業，如葛蘭素，默克、阿斯利康，開展多個為時26周的大樣本隨機對照雙盲臨床安全試驗，用於評估使用ICS/LABA固定劑量組合和單獨使用ICS治療哮喘時發生嚴重哮喘相關事件的風險。FDA評估了4個試驗，涉及41297例患者。結果顯示，使用ICS/LABA固定劑量組合與單獨使用ICS相比，沒有顯著增加嚴重哮喘相關事件。
4個試驗同時評價了ICS/LABA固定劑量組合的有效性。初始有效性節點為哮喘惡化，即哮喘進展需要至少3天的系統性皮質類固醇治療，或患者住院時間延長，或急診需要系統性皮質類固醇治療。結果顯示，與單獨使用ICS相比，ICS/LABA固定劑量組合減少了哮喘惡化，沒有因哮喘進展而需要至少3天系統性皮質類固醇治療的病例。相關有效性信息也添加到了ICS/LABA固定劑量組合藥品產品說明書中臨床研究部分。
FDA建議醫務人員應參閱最新藥品說明書。患者及監護人員應閱讀說明書，如有問題應諮詢醫務人員，不要擅自停葯。同時鼓勵醫務人員和患者報告任何使用該類產品的不良反應或事件。
（FDA網站）
歐盟更新麥考酚類藥品的避孕建議
2017年12月15日，歐洲藥品管理局（EMA）發布安全信息，更新了針對服用麥考酚類藥品用於預防移植器官排斥反應的男性和女性患者的風險控制建議。
EMA評估後認為，女性患者懷孕期間胎兒暴露於麥考酚類藥品可增加出生缺陷和流產風險是麥考酚類藥品的已知風險。但目前證據尚不能證實父親服用麥考酚類藥品後是否能增加胎兒畸形和流產風險，儘管不能完全排除該類藥品的基因毒性風險。
因此，EMA將當前要求男性患者在其女性伴侶採用高效避孕措施的基礎上同時使用避孕套的監管建議調整為，建議在服藥期間和停葯後90天內，男性患者或其女性伴侶可採用可靠的避孕措施。
對於女性患者，EMA的監管建議未發生變化。仍然建議在有可選擇的預防移植器官排斥反應藥物情況下，懷孕婦女禁止使用麥考酚類藥品。同時，有懷孕可能的女性患者在治療開始前、治療期間以及停止治療6周內必須採用至少一種可靠的避孕措施。目前不再強制同時使用兩種形式的避孕措施。
（EMA網站）
加拿大修訂阿片類藥品說明書以減少濫用危害
2017年12月8日，加拿大衛生部發布公告稱，加拿大正面臨一場阿片危機，該危機正在奪去許多加拿大人的生命。接受阿片類處方葯治療的患者需要清楚地了解這些藥品的風險，以便對如何儘可能安全使用或是否使用這些藥品做出明智的決定。
作為政府減少阿片類藥品危害行動的一部分，加拿大衛生部召集了一個「阿片使用和禁忌科學顧問團」，以評估目前對阿片類藥品使用的禁忌是否足夠，或者是否需要更新說明書和採取其他行動來減少對人群的風險。在全面評估顧問團的建議後，加拿大衛生部正與製藥商合作，更新加拿大所有阿片類處方葯的說明書。更新的內容包括：
為慢性非癌性疼痛治療、非緩解性疼痛治療推薦每日阿片類藥物的閾劑量，旨在減少服用高劑量阿片類藥物導致的不良事件和過量風險；
建議限制用於急性疼痛治療的阿片類藥物的量，其目的是減少使用時間以及減少導致依賴性和物質使用障礙（substance use disorder）的風險；
明確警告事項，包括針對孕婦和有依賴病史或物質使用障礙的特殊人群的警告。
加拿大衛生部希望確保所有需要使用阿片類藥品的患者都可獲得藥品，同時限制潛在濫用危害。雖然更新阿片類處方葯說明書以加強關於產品風險的警告信息，但仍給予醫生酌情治療患者的裁量權。例如，在說明書的劑量和用法部分提出修訂建議，而不是增加使用禁忌，以便醫生可以繼續考慮患者個體治療的風險和獲益，從而作出治療決定。為了有效地更新說明書，加拿大衛生部根據風險確定了更新的優先順序。所有阿片類處方葯說明書預計將於2019年1月完成更新，總共涉及508個阿片類處方葯。
這項說明書標修訂行動是加拿大政府最近採取的一項全面戰略的組成部分，目的是提高該國人民對阿片類藥品的認知，減少對阿片類藥品的危害。
（加拿大衛生部網站）
加拿大評估鎮靜葯和麻醉藥對兒童大腦發育的影響
2017年12月22日，加拿大衛生部發布安全性信息公告稱，某些鎮靜葯和麻醉藥的使用可能會對兒童發育中的大腦產生影響。衛生部告知公眾和醫務人員，新的安全性警告將被添加到用於嬰幼兒和妊娠婦女的鎮靜和麻醉藥產品的安全信息中，這些藥物包括：丙泊酚、氯胺酮、七氟烷（sevoflurane）、地氟烷、異氟烷、勞拉西泮、咪達唑侖、苯巴比妥、硫噴妥鈉（thiopental）。
該部門進行了兩次審查，評估在妊娠期或嬰幼兒期使用某些鎮靜葯和麻醉藥對兒童大腦發育的潛在不良反應風險。對丙泊酚、氯胺酮、七氟烷、地氟烷和異氟醚的評估認為，在妊娠期或兒童期（3歲以內）重複或長時間（超過3小時）使用這些藥物，很可能導致對兒童的大腦發育產生不良影響，如智力和學習障礙、溝通和運動問題。對苯二氮卓類（勞拉西泮、咪達唑侖）和巴比妥類藥物（苯巴比妥、硫噴妥鈉）的評估發現，孕婦和兒童使用這些藥物對兒童大腦的發育造成不良影響的證據是有限的，然而要注意，上述鎮靜葯通常可以與其他靜脈注射或吸入性麻醉藥聯合使用，而這些麻醉藥也被發現存在與大腦功能有關的不良反應風險。
在為這些藥物增加安全性警告的同時，加拿大衛生部還將研究如何利用「藥物安全和有效性網路」來進一步研究鎮靜和麻醉藥的使用與大腦發育之間的聯繫。
目前的勞拉西泮、咪達唑侖、丙泊酚和氯胺酮的產品安全性信息中，警告不應該在懷孕期間使用；目前的苯巴比妥、七氟烷、地氟烷和異氟烷的產品安全性信息中，警告僅當在懷孕期間受益大於風險時才可以使用。在兒童中的使用限制因藥品而異。硫噴妥鈉目前未在加拿大上市銷售。
加拿大衛生部與藥品生產企業將更新這些藥品的安全性信息，告知家長和醫務人員其潛在的風險。
（加拿大衛生部網站）
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