Cell：挑戰教科書！揭示大腦中的多巴胺釋放機制

經過數十年來對神經遞質多巴胺在運動控制和尋賞行為中發揮的關鍵作用的研究，它已成為理解它的活性的無數努力的焦點，特別是當它在帕金森病和成癮等疾病中發生偏差時。

儘管科學家們已取得了長足的進展，但對健康的多巴胺細胞釋放這種神經遞質的機制知之甚少，這一差距限制了科學家們開發治療一系列多巴胺相關疾病的方法的能力。

如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院的研究人員首次鑒定出大腦中負責精確分泌多巴胺的分子機制。相關研究結果發表在2018年2月8日的Cell期刊上，論文標題為「Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites」。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.01.008。

這項研究鑒定出產生多巴胺的神經元中的特定位點，這些神經元以一種快速的空間精確的方式釋放多巴胺---這一發現與關於這種神經遞質如何在大腦中傳遞信號的當前模型相衝突。

論文通信作者、哈佛醫學院神經生物學助理教授Pascal Kaeser說，「這種多巴胺系統在許多疾病中發揮著至關重要的作用，但很少有研究提出健康的多巴胺神經元如何釋放這種神經遞質的基本問題。」 更好地在實驗室中理解多巴胺可能對治療多巴胺信號發生偏差的疾病的能力產生巨大的影響。

在大腦中，大約0.01％的神經元負責產生多巴胺，但是它們控制著廣泛而多樣的大腦過程，包括運動控制、獎勵系統、學習和記憶。

Kaeser說，多巴胺研究集中在它的功能障礙和神經元用於接受多巴胺的蛋白受體上。儘管這種神經遞質發揮著重要的作用，但是在正常情況下，它在大腦中是如何釋放的研究受到了限制。

不再雜亂

為了鑒定出負責多巴胺分泌的分子機制，Kaeser和他的同事們著重關注中腦中的產生多巴胺的神經元，這些神經元參與引發運動和尋賞行為的神經迴路。

這些研究人員首先尋找了活性區（active zone）---位於突觸（即一個神經元與另一個神經元相接觸的部位）中的特定的神經遞質釋放位點。利用超解析度顯微鏡對多巴胺神經元投射的大腦部分進行成像，他們發現多巴胺神經元含有標記活性區存在的蛋白。

這些活性區表明神經元可能參與快速的突觸傳遞，在這種突觸傳遞中，神經遞質信號在毫秒內精確地從一個神經元轉移到另一個神經元。

這是多巴胺神經元中快速活性區（fast active zone）存在的第一個證據，而在此之前，這些神經元被認為僅參與所謂的容積傳遞（volume transmission），即這種神經遞質在大腦相對較大的區域中緩慢且非特異性地發送信號。

在多巴胺神經元中發現的活性區密度要低於在其他的神經元中發現的活性區密度，而且進一步的實驗詳細地揭示出這種神經遞質如何在這些釋放位點上被快速地分泌和重新吸收。

Kaeser說，「我認為我們的發現將改變我們對多巴胺的看法。我們的數據提示著多巴胺是在特定的位置上釋放的，具有令人難以置信的空間精確度和速度，而在此之前人們認為多巴胺是緩慢地和雜亂地分泌的。」

在另一組實驗中，這些研究人員利用遺傳工具剔除幾種活性區蛋白。剔除一種被稱作RIM的特定蛋白幾乎足以完全阻止小鼠中的多巴胺分泌。RIM與包括神經精神障礙和發育障礙在內的一系列疾病存在關聯。但是，剔除另一種活性區蛋白對多巴胺釋放幾乎沒有影響，這表明多巴胺分泌依賴於獨特的分子機制。

論文第一作者、Kaeser實驗室博士後研究員Changliang Liu說，「我們的研究表明多巴胺信號比以前認為的更有組織性。」

Liu說，「我們證實活性區和與人類遺傳研究中的精神分裂症和自閉症譜系障礙等疾病相關的RIM是多巴胺信號轉導的關鍵。這些新鑒定出的機制可能與這些疾病相關，而且可能導致在未來開發出新的治療策略。」

這些研究人員正在更加詳細地研究這些活性區，以便更加深入地理解它們在多巴胺信號轉導中的作用以及如何操縱它們。

Kaeser說，「我們在了解整個多巴胺信號機制方面投入了很大的精力。就如今而言，大多數的治療方法為大腦提供了過量的多巴胺，這會激活了不應該被激活的過程，因此會帶來許多副作用。」

他說，「我們長期的希望是鑒定出僅介導多巴胺分泌的蛋白。可以想像一下，通過操縱多巴胺釋放，我們可能能夠更好地重建大腦中的正常信號。

參考資料：Changliang Liu, Lauren Kershberg, Jiexin Wang et al.Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites. Cell, 8 February 2018, 172(4):706–718, doi:10.1016/j.cell.2018.01.008.

Cell：細胞治療領域觀察者

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