精神分裂症陰性癥狀神經影像學研究進展
文章來源：中華精神科雜誌, 2017,50(6) : 476-479
作者：周超 張向榮
陰性癥狀(negative symptoms)是精神分裂症核心癥狀之一，貫穿整個病程，其產生機制尚不明確，可能與神經發育障礙有關。有學者認為不同患者間陰性癥狀具有異質性，可能缺乏共同的病理機制，可能涉及多巴胺、谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、GABA等神經遞質系統。陰性癥狀顯著的患者日常生活質量較差，生活自理能力和社會功能維持能力受到影響，因此針對陰性癥狀進行早期干預對患者預後意義重大。目前精神分裂症的客觀生物標誌物尚不確切，近年來神經影像學研究對揭示陰性癥狀病理機制提供了有價值的線索，我們就此進行初步綜述。
一、陰性癥狀概念演變
目前認為陰性癥狀具有5個維度：言語貧乏、情感遲鈍、快感缺乏、非社交性、意志減退，評估工具包括簡明精神病評定量表(Brief Psychiatric Rating Scale,BPRS)、PANSS的部分條目以及較為常用的陰性癥狀量表(Scale for the Assessment of Negative Symptoms,SANS)等，基於上述評估工具的陰性癥狀研究結果常有分歧，陰性癥狀定義界定也不斷演變。
1985年Crow等提出精神分裂症Ⅰ型（陽性癥狀）和Ⅱ型（陰性癥狀）分類方法，認為Ⅱ型精神分裂症患者具有腦結構學缺陷且社會功能退縮明顯及預後不良，該分類方法得到廣泛應用。Rabinowitz等[1]為限定入組患者陰性癥狀的嚴重程度，提出顯著陰性癥狀(prominent negative symptoms)和突出陰性癥狀(predominant negative symptoms)的概念。Buchanan[2]為限定陰性癥狀病程提出持久性陰性癥狀(persistent negative symptoms)和短暫性陰性癥狀(transient negative symptoms)的概念和標準。很多研究顯示，某些陽性和心境癥狀、藥物治療或者社會隔離等可能導致繼發性陰性癥狀，使得陰性癥狀在病程不同階段評分多變、缺乏穩定性，降低不同研究的入組同質性和結果重複性。持久性陰性癥狀定義需要排除這些陰性癥狀，但保留了抗精神病葯治療無效的繼發性陰性癥狀。限定嚴重程度、病程及陰性癥狀的可能來源更有利於探討其病理生理機制。缺陷型精神分裂症(deficit schizophrenia，DS)中進一步強調以原發性持久性陰性癥狀為基本特徵，且作為基本特質持續存在。該分型將陰性癥狀分為情感表達因子和動機缺乏因子，DS中所定義的原發性持久性陰性癥狀與持久性陰性癥狀主要區別在於前者陰性癥狀的存在時間更長且排除所有可能的繼發性陰性癥狀[3]。DS診斷在隨訪研究中具有高度識別率和長期穩定性，適用於橫斷面和回顧性研究，該分類標準有利於降低精神分裂症研究異質性，補充和完善了陽性和陰性癥狀分型方法的重要缺陷。
二、精神分裂症陰性癥狀的神經影像學研究
1．結構磁共振成像研究：
Bodnar等[4]發現持久性陰性癥狀精神分裂症患者較健康者右顳上回、右側海馬回及左眶額回皮質厚度顯著減少。Nesv?g等[5]對精神分裂症患者癥狀嚴重程度與腦區皮質容量間的聯繫研究顯示與既往研究結果相反：陰性癥狀的嚴重程度與全腦皮質容量呈正相關，且出現陰性癥狀大腦神經組織不一定減少，神經修復功能受損導致皮質容量增多及神經環路紊亂可能參與陰性癥狀病理生理機制。而DS患者結構態神經影像學研究與既往陰性癥狀研究報道差異較顯著。既往研究顯示陰性癥狀突出的精神分裂症患者與陽性癥狀為主的患者相比前額葉容積更小。新近研究顯示，非缺陷型精神分裂症（none-deficit schizophrenia，NDS）患者較之DS患者側腦室擴大和背外側前額葉皮質體積減小更為顯著，而DS患者顳葉體積減小較NDS患者顯著[6,7]。以上結果提示DS和NDS並非精神分裂症陰性癥狀嚴重程度連續變化的2個極端，DS患者可能具有獨特的神經生物學機制疾病亞型。
2．DTI腦白質研究：
DTI通過檢測水分子彌散測量腦白質結構完整性，FA值是最常用的研究參數之一，反映白質纖維束結構和連接，FA值減少提示大腦白質完整性受損及神經纖維連接性降低。Gu等[8]研究發現，陰性癥狀突出的精神分裂症患者左前額葉深層皮質、右側深層顳葉、額下回白質及部分胼胝體FA值減少程度與其PANSS中陰性癥狀評分呈正相關，這些腦區白質受損及纖維連接性降低可能參與了精神分裂症陰性癥狀病理生理機制。Miyata等[9]研究精神分裂症患者兩側大腦白質結構不對稱性改變發現，患者兩側外囊白質結構差異的偏側化指數(laterality index)與其PANSS量表陰性癥狀評分顯著負相關，兩側外囊中鉤束及枕額下束異常結構差異可能引起與之連接的眶額皮質激活異常，造成情感和獎賞處理功能失常，最終表現為陰性癥狀維度中情感淡漠。Ohtani等[10]報道首次發病精神分裂症患者較健康被試者眶額皮質中部和前扣帶回皮質喙部連接白質FA值顯著下降，且該白質連接左後側的FA值下降程度與SANS興趣社交缺乏評分正相關，右後側FA值下降程度與SANS總分、SANS情感淡漠評分正相關。最近，Molina等[11]報道精神分裂症患者左內上側前額葉和左側丘腦連接白質FA值較健康對照者顯著降低，且FA值降低程度與PANSS陰性癥狀評分呈負相關。儘管目前腦白質研究結果不相一致，但提示精神分裂症患者可能存在白質完整性降低，且降低程度與陰性癥狀相關，表明白質結構及連接異常可能參與精神分裂症陰性癥狀病理生理機制。
3．靜息態fMRI研究：
靜息態MRI研究為研究被試者閉眼、大腦清醒、不刻意思考靜息狀態下大腦結構及功能的網路狀態。Bernard等[12]對精神分裂症超高危(ultra high-risk)人群小腦功能連接網路研究發現，小腦蚓部CrusⅡ區與角回及顳上回間連接性與陰性癥狀嚴重程度呈正相關，小腦與大腦皮質間功能連接增強的精神分裂症超高危人群可能更趨向於陰性癥狀表現突出。Wang等[13]研究精神分裂症患者默認網路功能連接發現，外側默認網路與右側額頂控制網路間連接性與PANSS陰性癥狀評分呈正相關，默認網路功能連接改變對陰性癥狀具有潛在影響。唐小偉等[14]應用靜息態血氧水平依賴效應功能磁共振成像（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI）技術並以後扣帶回為種子點進行研究發現，DS患者在靜息狀態下較對照組雙側額中回、左側邊緣葉及左側前扣帶回等腦區與後扣帶回功能連接減弱，大腦邊緣系統異常可能在精神分裂症病因機制中有著重要作用，同時提示DS在靜息狀態下存在特定後扣帶回功能連接網路模式，推測DS可能為一種獨立的疾病亞型。本研究組新近報道NDS和DS組較健康對照組靜息態全腦網路功能連接局部效率（local efficiency）顯著降低，DS組較NDS組右側顳下回節點功能連接（nodal connectivity）顯著增高，這為進一步探討精神分裂症陰性癥狀病理機制提供了全腦網路拓撲學證據[15]。
4．任務態fMRI研究：
任務態fMRI利用圖片、視覺、聲音等任務刺激誘導局部腦組織血氧水平依賴信號變化，分析受試者任務相關腦區激活狀態的可能改變。Shaffer等[16]針對陰性癥狀不同維度的研究發現，聽覺Oddball任務中言語貧乏、意志減退及快感缺乏和非社交性的嚴重程度與靶音處理相關腦區血氧水平依賴效應(BOLD)激活呈負相關，且不同陰性癥狀的嚴重程度與大腦不同區域功能激活相關，其中言語貧乏與右側尾狀核、左側蒼白球、雙側丘腦和後扣帶回相關；快感缺乏和非社交性與右側杏仁核、海馬和顳上回、左側中央後回和額中回、雙側丘腦相關；意志減退與右側楔前葉和梭狀回、雙側楔葉和後扣帶回相關，該結果提示不同陰性癥狀維度可能有不同的神經生物學機制。Vogel等[17]研究精神分裂症患者複雜工作記憶發現，其左額上回激活水平顯著升高，該區域激活水平升高是精神分裂症患者複雜工作記憶處理能力低下的代償機制，且升高程度與患者陰性癥狀嚴重程度呈正相關。Mucci等[18]利用獎賞預測和反饋任務進行fMRI研究，發現相對於NDS患者和健康者，DS患者背側尾狀核激活顯著降低，且尾狀核激活水平與DS診斷量表中動機缺乏因子評分呈負相關，尾狀核參與獎賞預測和反饋過程，DS患者可能存在基於獎賞的自我行為評估能力受損。
5．神經生化相關的影像學研究：
磁共振波譜技術（magnetic resonance spectrum，MRS）、單光子發射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）和正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）等可用於檢測腦內物質能量代謝和大腦血流灌注。MRS應用最為廣泛，主要觀察代謝物質N-乙醯天冬氨酸、膽鹼化合物、肌酸、谷氨酸類化學複合物（glutamate-glutamine，Glx）等絕對量及比值。Tanaka等[19]報道精神分裂症患者額葉N-乙醯天冬氨酸濃度較健康者顯著降低，且降低程度與其PANSS陰性癥狀評分呈顯著正相關，額葉N-乙醯天冬氨酸濃度的減少與精神分裂症陰性癥狀關聯。Matsuzawa等[20]報道精神分裂症患者後內側額葉皮質谷胱甘肽水平與其SANS總分及BPRS陰性癥狀評分均呈顯著負相關。谷胱甘肽作為細胞內抗氧化劑參與N-甲基-D-天冬氨酸受體通路，其水平降低可能與精神分裂症陰性癥狀病理生理機制關聯。Atagün等[21]研究發現精神分裂症患者與健康對照者相比大腦中GABA濃度水平顯著升高，且左側半球GABA濃度升高程度與SANS言語貧乏評分呈顯著正相關。Lahti等[22]利用PET研究精神分裂症患者聽覺識別任務下區域局部大腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)改變，發現DS組、NDS組及健康對照組任務完成水平近似，但DS組雙側額中回及右側頂葉下回rCBF值較NDS組和健康對照組均顯著降低，DS患者可能普遍存在與任務無關的雙側額葉及右側頂葉大腦血流量降低，且這種改變可能為原發性陰性癥狀影像學標誌。
三、陰性癥狀臨床治療相關的神經影像學研究
儘管新型抗精神病葯已被廣泛應用於臨床，但陰性癥狀仍是精神分裂症臨床治療中的難點，是影響患者預後的主要因素。Egerton等[23]研究首次發病精神分裂症患者經抗精神病葯治療後，陰性癥狀殘留患者前扣帶回谷氨酸類化學複合物/肌酸水平顯著高於治療後癥狀緩解患者，谷氨酸類化學複合物/肌酸水平與殘留陰性癥狀嚴重程度呈正相關，提示精神分裂症患者陰性癥狀的治療效應可能與谷氨酸類受體功能變化有關。Dlabac-de等[24]發現具有突出陰性癥狀的精神分裂症患者在為期3周共30次、10 Hz高頻重複經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療後左側前額葉皮質Glx濃度較治療前顯著升高；該研究組的另一項研究顯示rTMS治療組（治療參數同前）在完成倫敦塔任務時右側背外側前額葉和右側額中回激活水平較治療前顯著升高而偽刺激組升高不顯著，提示前額葉高頻率rTMS治療能夠增加前額葉區域新陳代謝及激活水平，改善陰性癥狀[25]。Palm等[26]對具有突出陰性癥狀的精神分裂症患者進行10次經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)治療，發現tDCS治療患者組種子區背外側前額葉皮質和膝下核皮質在額葉-丘腦-顳葉-頂葉結構網路中與其他腦區皮質功能連接較治療前顯著增強，而偽刺激患者組治療後無顯著改變；tDCS治療組SANS總分及PANSS總分在第10次治療後及第10次治療2周後均較偽刺激組顯著下降，提示tDCS可能成為陰性癥狀突出的精神分裂症患者有效的干預措施。總之，目前對於陰性癥狀治療的影像學研究仍然有限，精神分裂症陰性癥狀患者大腦結構及功能改變與使用抗精神病葯及其他治療手段之間的聯繫尚不確定。
四、總結與展望
綜上所述，額葉、顳葉、前腦邊緣葉等腦區結構異常和功能連接改變以及谷氨酸等受體通路異常共同參與精神分裂症陰性癥狀病理生理機制，且陰性癥狀不同維度病理機制可能不同，其嚴重程度與患者言語、情感、行為改變存在關聯。目前精神分裂症原發性陰性癥狀尚無顯著有效的治療藥物，雖然一些體外干預措施如tDCS、rTMS等對陰性癥狀短期緩解作用得到影像學證據支持，但長期療效及作用機制還需研究驗證。
現有陰性癥狀影像學研究的缺憾在於多數研究僅分析陰性癥狀總體評分與腦結構或功能參數的可能關聯，而特定腦區結構特徵、功能連接以及全局拓撲學屬性等與陰性癥狀各維度的相互關聯仍不確切，精神分裂症陰性癥狀影像學標誌物的研究目前尚處於初步階段。今後神經影像學研究應該結合分子生物學、基因組學、表觀遺傳學手段等，多層次探討陰性癥狀形成機制以及與相關內表型的聯繫，利用多維度的方法探尋陰性癥狀穩定可靠的影像學標誌物，更精準定量的神經影像學技術及圖像分析技術可能為探討精神分裂症陰性癥狀病理機制研究提供更多可靠手段。
參考文獻（略）
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