精神疾病轉錄組分析 《Science》揭示轉錄組變化的遺傳基礎

仔細觀察人腦組織中的RNA可以提供這些精神疾病的分子特徵。

大多數醫學疾病在組織，器官和體液中都有明確的物理特徵。但是，精神疾病並不是由這種病理所定義的，它們是由行為所決定的。這就造成了精神障礙如精神分裂症和自閉症的定義特徵一直存在爭議。

加州大學洛杉磯分校的一項研究通過分析來自患有自閉症，精神分裂症，雙相性精神障礙，嚴重抑鬱症或酒精中毒的已故受試者大腦中700個組織樣品的RNA，將其與來自沒有精神障礙的大腦的樣品進行比較，分析了患病腦組織內基因表達如何變化。

他們發現自閉症，精神分裂症和雙相障礙在分子水平上具有一些共同的物理特徵，尤其是大腦中基因表達的模式。研究人員還指出了這些疾病基因表達的重要差異。

這一研究成果公布在2月8日的Science雜誌上。

領導這一研究的加州大學洛杉磯分校自閉症研究與治療中心主任，神經病學，精神病學和人類基因學教授Daniel Geschwind說：「這些發現提供了這些疾病的分子病理學特徵，是一大進步。接下來的主要挑戰是了解這些變化是如何產生的。」

研究表明，遺傳物質的某些變化會使增加精神疾病的風險，但僅有DNA並不能說明整個問題，因為身體中的每個細胞都含有相同的DNA。另一方面，RNA分子通過「讀取」DNA中包含的指令，在身體不同部位的基因表達中發揮作用。

之前的研究指出某些疾病的遺傳風險因子之間存在重疊 ，例如，雙相型精神障礙和精神分裂症，但在各種精神障礙患者大腦中的基因活動發生了變化。

為了解釋這個問題，研究人員收集了以前發表的關於五種精神疾病患者屍檢大腦中RNA轉錄物的基因晶元研究以及對照的數據。然後，他們分析總共700個大腦的樣品，首先看看與對照組對比，患者的基因是否有過多或過少的不挨刀，其次，這些差異基因表達模式是否被共同在五種疾病之中。

接下來，通過network analysis，研究人員找到了一組稱為模塊modules的基因表達變化，這些基因傾向於一起轉錄。在雙相障礙或精神分裂症患者的大腦中，小膠質細胞（大腦的免疫細胞）和星形膠質細胞（參與炎症反應，突觸維持和其他功能的神經膠質細胞）相關的模塊基因發生了上調；而在自閉症患者的大腦中，小膠質細胞模塊基因（而不是星形膠質細胞模塊基因）發生了上調。

Geschwind認為，在這三種情況下，這些模塊的上調錶明了某種炎症反應。

此外，研究人員還獨立收集了來自PsychENCODE的RNAseq數據，用於分析自閉症，精神分裂症或躁鬱症患者大腦中的RNA水平，結果證實與上述研究結論一致。

最後，研究人員發現了基因差異表達和特定單核苷酸多態性（SNPs）之間的對應關係，這表明這些轉錄組變化具有遺傳基礎。

Geschwind指出為，仔細觀察人腦組織中的RNA可以提供這些精神疾病的分子特徵。

「我們發現這些大腦中的分子變化與潛在的遺傳因素有關，但我們還不了解這些遺傳因素如何導致這些變化的機制。因此接下來我們還需要進一步分析其機制，希望能從中找到改變這些結果的方法。」

原文標題

Shared molecular neuropathology across major psychiatric disorders parallels polygenic overlap

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