《Science》人類首次活體成像大腦中的神經幹細胞分裂！腦疾病治療又邁進了一步！

我們通常容易在體外細胞上觀察它們的分裂，只需要藉助普通的顯微鏡，但是要在體內觀察細胞的分裂，那可就有點難度了，特別是觀察神經幹細胞的時候。不過，在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世大學的研究人員首次成功地在完整的成年小鼠大腦中跟蹤了單個神經幹細胞分裂過程及其後代數個月的時間，對一生當中新生神經元產生提出新的見解。此重磅研究結果發表在最新一期國際著名學術期刊《科學》雜誌，論文標題為「Live imaging of neurogenesis in the adult mouse hippocampus」。在傳統的研究觀念裡面，新的神經細胞產生一度被認為在胚胎髮育結束時就逐漸消失了。然而，這一研究表明成年大腦能夠在整個生命過程中產生新的神經細胞，其中就包括前面已經報道的存在神經幹細胞的跟記憶與學習相關的大腦海馬區域。

An individual neural stem cell (green) and its daughter neurons (depending on the age shown in yellow, orange and red) that were generated over the course of 2 months within the adult hippocampus. Credit: UZH

在這項研究中，主要利用了兩項技術，即體內遺傳標記和雙光子成像技術。由於腦中神經細胞多且緊密地挨在一起，從形態上難以鑒別，需要小鼠遺傳模型技術來標記神經幹細胞，比如帶上紅色熒游標記（tdTomato）。雙光子熒光成像技術可能大家就比較熟悉了，其採用長波激發，能對組織深層次成像，且許多常用最佳激發波長位於800-900nm ，水、血液和固有組織發色團對這個波段的光吸收低，還有散射的激發光子不能激發樣品，因此背景和光損傷小，所以適用於在體內檢測。雙光子熒光成像技術能準確確定細胞內微電極的位置，能夠探測到胞體、樹突甚至單個樹突棘的活性。Mainen用雙光子顯微鏡觀察了完整神經組織的高分辨熒光圖像, 可看到腦組織神經細胞單個樹突棘中的鈣分布。Eilers用這一技術研究了神經元樹突的信號整合。Masters用雙光子顯微鏡原位測量了人皮膚中NADPH的自發熒光,以觀察皮膚的代謝情況。近些年，隨著光學技術、熒光探針技術以及生物技術的發展，雙光子成像技術出現了新的特點和新的應用，大大推動了其在活體細胞及組織成像的應用。Jessberger及其團隊利用這些技術觀察神經幹細胞分裂，並且追蹤新的神經細胞成熟長達兩個月之久，首次展示了神經幹細胞分化和新生神經元在成年小鼠海馬體中整合的過程。通過一段時間內對這些細胞所發揮作用的觀察，表明了大多數幹細胞在成熟為神經元之前僅分裂幾輪。這也正好解釋了為何隨著年齡的增加，體內的新生細胞數量急劇下降這一現象。

這篇研究總結的神經幹細胞分裂分化模式與傳統認為的模式的不同（圖片來自Science）

研究者們對兩個神經幹細胞進行不同時間段（3.5天-59天）的觀察發現，隨著時間的推移，它們分裂形成兩堆神經細胞；如下圖：

圖中的黑色部分顯示的是神經細胞，在第3.5天時候，箭頭所指細胞表示神經幹細胞（圖片來自Science）

「在過去，追蹤大腦中的單個幹細胞一段時間在技術上是不可能做到的，特別是位於大腦深處的海馬體。」Jessberger說道，這項研究解答了該領域長期存在的問題，但研究人員說，這只是很多旨在理解人類大腦在整個生命過程中如何形成新的神經細胞的實驗的開始。Jessberger說，「我們希望在未來能夠利用神經幹細胞進行大腦修復來治療諸如認知衰老、帕金森病、阿爾茨海默病或者重度抑鬱症等疾病。」

參考資料：

1. Live imaging of neurogenesis in the adultmouse hippocampus

2. https://medicalxpress.com/news/2018-02-stem-cell-divisions-adult-brain.html

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